Tecnologías de imagen retiniana en malaria cerebral: una revisión sistemática

Aug 31, 2023

Malaria Journal volumen 22, Número de artículo: 139 (2023) Citar este artículo

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La malaria cerebral (CM) continúa presentando un importante desafío para la salud, particularmente en el África subsahariana. La CM se asocia con una retinopatía palúdica (RM) característica con importancia diagnóstica y pronóstica. Los avances en imágenes de la retina han permitido a los investigadores caracterizar mejor los cambios observados en la RM y hacer inferencias sobre la fisiopatología de la enfermedad. El estudio tuvo como objetivo explorar el papel de las imágenes de la retina en el diagnóstico y pronóstico de la CM; establecer conocimientos sobre la fisiopatología de la CM a partir de imágenes de retina; establecer direcciones futuras de investigación.

La literatura se revisó sistemáticamente utilizando las bases de datos African Index Medicus, MEDLINE, Scopus y Web of Science. En el análisis final se incluyeron un total de 35 textos completos. La naturaleza descriptiva de los estudios incluidos y la heterogeneidad impidieron el metanálisis.

Las investigaciones disponibles muestran claramente que las imágenes de la retina son útiles como herramienta clínica para la evaluación de la CM y como instrumento científico para ayudar a comprender la afección. Las modalidades que se pueden realizar junto a la cama, como la fotografía del fondo de ojo y la tomografía de coherencia óptica, están en mejor posición para aprovechar el análisis de imágenes asistido por inteligencia artificial, liberando el potencial clínico de las imágenes de la retina para el diagnóstico en tiempo real en entornos de bajos recursos donde los médicos ampliamente capacitados pueden ser pocos y para guiar terapias complementarias a medida que se desarrollan.

Se justifica realizar más investigaciones sobre tecnologías de imágenes de retina en CM. En particular, el trabajo interdisciplinario coordinado resulta prometedor a la hora de desentrañar la fisiopatología de una enfermedad compleja.

La malaria es una infección parasitaria causada por especies de Plasmodium, que sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. En 2020, se estima que hubo 627.000 muertes debido a la malaria, de las cuales el 96 % ocurrieron en la región africana y aproximadamente el 80 % en niños de 0 a 5 años [1]. La malaria grave se define como parasitemia acompañada de uno o más trastornos de la conciencia, postración, convulsiones múltiples, acidosis, anemia, insuficiencia renal, ictericia, edema pulmonar, hemorragia anormal, shock y/o hiperparasitemia en ausencia de cualquier otra causa atribuible. La malaria cerebral (MC) es una manifestación neurológica grave de malaria grave caracterizada por coma (definido como una puntuación de coma de Glasgow < 11 en adultos o una puntuación de coma de Blantyre < 3 en niños, que dura más de una hora post-ictal en presencia de actividad convulsiva). y parasitemia. La mortalidad por CM se acerca al 100% sin tratamiento, y cae al 10-20% cuando se administra tratamiento oportuno [2].

Se ha demostrado que la malaria causa una retinopatía específica con importancia diagnóstica y pronóstica en la CM [3, 4]. Se caracteriza por la presencia de hemorragias retinianas, con o sin centros blancos, blanqueamiento retiniano, que puede ocurrir en la mácula o la periferia, y decoloración de los vasos retinianos a naranja o blanco. También puede estar asociado con papiledema [5].

La patología observada en la retina en la RM es paralela a la patología observada en el cerebro en la CM. El secuestro de glóbulos rojos (pRBC) parasitados por Plasmodium falciparum en la vasculatura de la retina siempre va acompañado de un secuestro en la vasculatura cerebral [6, 7]. El edema de papila, que por definición indica aumento de la presión intracraneal, se asocia con la muerte en la CM [8].

Además, el mantenimiento de un entorno de líquido extracelular estable se logra mediante una barrera hemato-tejida altamente selectiva tanto en la retina como en el cerebro. Se cree que la disfunción de la barrera hematoencefálica (BHE) contribuye a la inflamación del cerebro y a la muerte [9]. La ruptura de la barrera hematorretiniana (BRB) puede demostrarse patológicamente por la mayor incidencia de edema macular cistoide en la evaluación histopatológica de la retina en casos de CM fatal [7]. Los espacios quísticos intrarretinianos contienen fibrinógeno, que es completamente intravascular en presencia de un BRB funcional. Como la única parte del sistema nervioso central que se puede visualizar directamente con métodos no invasivos, la retina brinda una oportunidad única para estudiar la fisiopatología de la CM in vivo.

Los avances en la tecnología de imágenes de la retina han llevado al desarrollo de pruebas de detección basadas en imágenes para afecciones de la retina, como la retinopatía diabética, y han revolucionado el tratamiento clínico de las afecciones de la retina y la coriorretina en los últimos años. Esta revisión busca establecer el papel de las tecnologías de imágenes de retina en la CM.

Nuestro objetivo es revisar sistemáticamente la literatura sobre tecnologías de imágenes de retina en CM para: explorar los beneficios potenciales de las imágenes de retina en el diagnóstico y pronóstico en CM; establecer conocimientos sobre la fisiopatología de la CM a partir de imágenes de retina; informar direcciones futuras para la investigación sobre tecnologías de imágenes de retina en CM.

En julio de 2022 se realizó una revisión sistemática de la literatura utilizando las bases de datos African Index Medicus, MEDLINE, Scopus y Web of Science. Los encabezados de materia y los protocolos de texto libre se aplicaron de forma singular antes de combinarlos con los operadores AND/OR. La estrategia de búsqueda completa para cada una de las bases de datos se destaca en el Apéndice 1.

Se identificaron 139 estudios únicos a partir de la búsqueda en la base de datos. Dos autores examinaron los resúmenes de forma independiente y destacaron cualquier estudio o informe de caso que utilizara tecnologías de imágenes de la retina en la malaria cerebral. Los mismos autores realizaron una selección posterior del texto completo de los resúmenes incluidos. Se incluyeron todos los estudios que evaluaron una técnica de imágenes de retina nueva o establecida en CM humana o experimental. Se excluyeron los estudios que incluían imágenes pero que no informaban resultados relacionados con las imágenes. Además, se excluyeron los estudios sin datos experimentales sobre pacientes con CM, junto con revisiones, informes de casos, cartas y resúmenes de congresos (sin texto completo disponible). Se consultó a un tercer autor independiente para resolver cualquier disputa sobre la inclusión y verificar la exactitud de la recopilación de datos. Se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias de los artículos incluidos en busca de otros estudios relevantes. En el análisis final se incluyeron un total de 35 textos completos. La heterogeneidad de la literatura impidió el metanálisis. El diagrama de flujo de PRISMA se muestra en la Fig. 1. Los documentos incluidos se detallan en el Apéndice 2.

Diagrama de flujo PRISMA

La fotografía de retina permite a los no oftalmólogos adquirir y calificar imágenes del fondo de ojo, con aplicaciones prácticas bien documentadas en la evaluación de la retinopatía [10, 11]. Además, cuando se identifica un problema o hay incertidumbre, las mismas imágenes pueden ser revisadas por un oftalmólogo u otro médico debidamente capacitado sin causar más molestias al paciente. Esto es particularmente pertinente en entornos de bajos recursos, donde hay relativamente pocos oftalmólogos per cápita y los pacientes a menudo viajan distancias considerables para acceder a la atención médica. Dada la utilidad establecida de la RM para diferenciar la CM del coma de otra causa, y que el efecto de la CM se siente principalmente en los países de ingresos bajos y medios (PIBM) de la región africana, las ventajas potenciales de la fotografía de retina se vuelven aún más claro [3, 12].

Los médicos conocen los cambios fundamentales en la retina de los pacientes con malaria grave desde finales del siglo XIX [13]. Desde entonces, muchos artículos han descrito los cambios característicos, y varios artículos de los años 80 y 90 examinaron sistemáticamente las retinas de pacientes con MC y correlacionaron los hallazgos con el resultado, algunos con documentación fotográfica [14,15,16,17]. En la Fig. 2 se presentan imágenes de ejemplo.

Fotografía en color del fondo de ojo del ojo izquierdo de un niño de 28 meses con malaria cerebral. El blanqueamiento macular es generalizado (círculo blanco y otros lugares) y hay hemorragias retinianas (flechas negras). Las manchas algodonosas (flechas blancas) son más blancas y superficiales que el blanqueamiento. b Fotografía en color del fondo de ojo del ojo izquierdo de otro niño con malaria cerebral de 24 meses de edad. Hay una decoloración extensa de los vasos (las flechas negras resaltan un segmento del vaso) y hemorragias con centro blanco (flechas blancas)

A pesar de esto, sólo se identificaron cinco estudios que informaron resultados relacionados con la fotografía de retina. Cuatro informaron hallazgos fotográficos, uno de los cuales informó solo datos mínimos sobre un subgrupo no seleccionado de un estudio más grande, y un estudio buscó comparar la efectividad de diferentes cámaras retinales con la oftalmoscopia indirecta binocular (BIO). Varios estudios evaluaron enfoques de inteligencia artificial (IA) para identificar la RM mediante imágenes fotográficas de la retina. Estos se abordarán por separado.

Los cuatro estudios que informaron sus hallazgos fotográficos se resumen en la Tabla 1. La incidencia de RM es más o menos similar a la informada en los estudios clínicos [4]. Curiosamente, ningún adulto tuvo evidencia de decoloración de los vasos, en contraste con la incidencia reportada de aproximadamente el 25% en niños africanos [18]. Cabe señalar que los cambios de los vasos en la RM suelen ser muy periféricos y, por lo tanto, pueden ser difíciles de visualizar mediante fotografía del fondo de ojo.

En la Universidad de Liverpool se han desarrollado sistemas de clasificación para RM, con altos niveles de concordancia interobservador en manos de oftalmólogos experimentados que utilizan BIO [5, 18, 19]. Si bien BIO representa el estándar de oro para la detección de RM, puede ser una habilidad difícil de aprender y la calificación requiere tanto un examen preciso como la retención de mucha información visual mientras se realiza el examen. La clasificación de las imágenes de una cámara retiniana realizada por oftalmólogos tuvo una concordancia interobservador del 100% en un estudio de adultos de Bangladesh con malaria grave [20]. Probablemente esto se deba a la naturaleza estática de las imágenes de la cámara y a la capacidad de manipularlas digitalmente con herramientas de ajuste de color y ampliación.

En otro estudio de adultos de Bangladesh con RM, se seleccionó aleatoriamente un subgrupo para someterse a fotografías de retina y esto se calificó y utilizó como control. No se informó la concordancia entre observadores no oftalmólogos y la ausencia de la evaluación de un oftalmólogo como prueba "estándar de oro" limita en cierta medida la utilidad de los datos. Sin embargo, el estudio sugirió que la fotografía de retina era una herramienta más sensible para identificar el blanqueamiento de la retina que la oftalmoscopia (directa e indirecta) realizada por un no oftalmólogo [21].

Un estudio exhaustivo de los cambios en los vasos y el blanqueamiento de la retina que incluyó datos clínicos, fotográficos, angiográficos y patológicos encontró que los cambios en los vasos anaranjados están fuertemente asociados con la muerte [22]. Este estudio se evalúa en detalle más adelante.

Sólo Soliz et al. [23] compararon directamente los hallazgos de las cámaras retinianas con los de un oftalmólogo que utiliza BIO. De las tres cámaras que evaluaron, la cámara portátil Pictor Plus parecía ser superior, con una sensibilidad y especificidad para identificar RM en pacientes con CM del 100 % y 87 %, respectivamente. Es de destacar que todas las cámaras probadas no lograron obtener imágenes adecuadas de la retina periférica; de importancia dada la predilección previamente mencionada de que los cambios de vasos ocurran en la periferia. Aunque los resultados son impresionantes y sugieren un papel de la fotografía del fondo de ojo en la detección de RM, el estudio está limitado por números pequeños. Los autores también comentan que las deficiencias del diseño pueden limitar la utilidad en el campo, específicamente la ausencia de información en tiempo real sobre la calidad de la imagen. En entornos con recursos limitados, los usuarios pueden ser técnicos sin una formación oftálmica sustancial y, por lo tanto, es posible que no reconozcan que una imagen es de mala calidad, lo que podría provocar un retraso en el tratamiento si es necesario volver a tomar la imagen.

La fluoresceína es un compuesto orgánico que, cuando se estimula con luz azul (λ = 465–490 nm) emite una luz verde de longitud de onda más larga (λ = 520–530 nm) [24]. La FA se desarrolló en la década de 1960 y permite obtener imágenes detalladas de la vasculatura retiniana y la visualización in vivo en tiempo real de la patología vascular. Se inyecta colorante de fluoresceína por vía intravenosa antes de tomar fotografías en serie utilizando una cámara con un filtro de excitación azul y un filtro de emisión verde. La fluoresceína inyectada permanece completamente intravascular en los vasos sanguíneos no comprometidos, pero se filtrará si el BRB está comprometido. Las imágenes secuenciales permiten la visualización de la microvasculatura retiniana en cinco fases: flujo coroideo (prearterial), arterial, arteriovenosa (venosa laminar), venosa y recirculación.

Las similitudes entre la microcirculación retiniana y cerebral significan que la FA es una herramienta útil para comprender la lesión de la microvasculatura cerebral en la CM. Aunque es posible realizar FA en entornos de bajos recursos con equipo adaptado, no es tan sencillo como la fotografía de retina y conlleva riesgos adicionales, como la anafilaxia. En consecuencia, su uso como herramienta de detección es limitado, pero sigue siendo una herramienta útil para investigar la fisiopatología.

Se identificaron seis estudios que abordaron específicamente la AF en CM. Estos se resumen en la Tabla 2. Los estudios que utilizaron enfoques de IA para interpretar imágenes de FA en CM se informan por separado.

Los primeros estudios que utilizaron cámaras de película realizados por Davis et al. y Hero et al. utilizaron AF en un pequeño número de pacientes. Ambos estudios identificaron anomalías angiográficas que incluyen falta de perfusión capilar (CNP), fuga de vaso y fuga de disco [8, 25]. Ninguno de los dos tenía el poder suficiente para describir con precisión la gama de cambios observados o la prevalencia de esos cambios. Además, las cámaras cinematográficas no proporcionan información en tiempo real, por lo que la calidad de la imagen puede verse comprometida. Grandes estudios posteriores que utilizaron imágenes digitales han identificado una variedad de hallazgos angiográficos que, en términos generales, pueden agruparse en CNP, fugas y defectos de llenado intravascular (IVFD) [26, 27]. En la Fig. 3 se muestran ejemplos.

Una angiografía con fluoresceína en fase arteriovenosa del ojo izquierdo de un niño con malaria cerebral de 20 meses de edad muestra falta de perfusión capilar macular (contorno rojo) y periférica (contorno verde). Tenga en cuenta que la hemorragia (asterisco) enmascara la fluorescencia. b La angiografía en fase venosa de otro paciente pediátrico con paludismo cerebral muestra una gran fuga focal (flecha negra) y agrandamiento de la zona avascular foveal (flecha blanca), lo que indica falta de perfusión capilar. Tenga en cuenta nuevamente el enmascaramiento de hemorragias.

El CNP se produce cuando una red capilar no se llena en la fase arteriovenosa tardía. No se deben utilizar imágenes de fases anteriores para la clasificación, ya que es posible que la red capilar no haya tenido tiempo suficiente para llenarse, lo que corre el riesgo de obtener falsos positivos. El CNP es extremadamente común en la CM, con cierto grado de CNP macular y CNP periférico en el 100% y el 95% de los casos graduables con RM positiva, respectivamente, en un estudio [27]. Se co-localiza en áreas de blanqueamiento retiniano, lo que sugiere que el blanqueamiento surge debido a una agresión isquémica.

La fuga de fluoresceína observada en CM se puede agrupar en uno de tres tipos: fuga focal grande (LFL), fuga puntiforme (PL) y fuga vascular (VL). Curiosamente, LFL y PL parecen asociarse con inflamación cerebral y muerte, mientras que la fuga vascular y el CNP parecen asociarse con secuelas neurológicas en los supervivientes [28]. Esto puede sugerir que la rápida acumulación de hemorragias retinianas (observadas como LFL en evolución en FA) indica múltiples roturas focales en la BRB, que probablemente se reflejen en la BHE y el cerebro. Esta fuga de células sanguíneas y proteínas grandes coincide con una rápida salida de líquido, un posible mecanismo de inflamación y muerte del cerebro.

La LV se asoció histológicamente con el fibrinógeno perivascular en la evaluación histopatológica en el mismo estudio [28]. También se relacionó frecuentemente con áreas de CNP y juntas VL y CNP se asociaron con secuelas neurológicas. Los autores concluyen que el secuestro de pRBC produce una desregulación inmunológica con alteración de BRB e isquemia irregular, lo que resulta en edema vasogénico y citotóxico, un proceso patológico distinto del observado en LFL. La asociación con secuelas neurológicas y no con muerte sugiere que, en el cerebro, esto puede dar como resultado una salida de líquido significativamente menor que la LFL, lo que hace que este compromiso de la BHE sea más susceptible de supervivencia, aunque con lesión neurológica resultante de la isquemia y la reperfusión.

Barrera et al. [22] analizaron retrospectivamente un gran conjunto de datos recopilados prospectivamente de niños de Malawi con CM, utilizando análisis clínicos, fotográficos, angiográficos y patológicos para establecer si el secuestro de pRBC es clínicamente visible en la retina y si esto se correlaciona con el resultado. Los IVFD en la circulación venosa se demostraron en una abrumadora mayoría de los casos (98,3%) al revisar las imágenes angiográficas. Aunque mucho menos frecuente, hubo un mayor riesgo de muerte cuando los IVFD afectaron la circulación arteriolar. Además, el análisis patológico detallado y las referencias cruzadas de imágenes angiográficas demuestran que los defectos de llenado intravascular son áreas de secuestro de parásitos. Cuando los parásitos están secuestrados, hay cambios marcados en la unidad neurovascular de la retina con disfunción de las células endoteliales junto con disfunción y pérdida de pericitos. Los cambios en la función de los pericitos fueron paralelos en el cerebro en un pequeño subanálisis no publicado realizado por los mismos autores. Estos hallazgos añaden más peso a la hipótesis de que la degradación de la BHE secundaria al secuestro de parásitos conduce a una lesión neurológica. Los mecanismos que sustentan qué niños morirán y cuáles sobrevivirán aún no están claros, pero pueden estar relacionados con las interacciones huésped-parásito y la respuesta inmune del huésped.

La tomografía de coherencia óptica (OCT) se puede utilizar para generar imágenes transversales de alta resolución de la retina y el nervio óptico in vivo. Un haz de luz infrarroja cercana se divide en un haz de sonda y un haz de referencia, el primero de los cuales se refleja en el tejido que se está analizando y el segundo en un espejo. Los haces se recombinan y el patrón de interferencia se interpreta mediante un interferómetro. Se integran múltiples puntos de datos en una distancia de 2 mm, lo que produce una imagen análoga a una sección histopatológica in vivo. En la figura 4 se ilustra una OCT de dominio espectral (SD-OCT). La OCT facilita la detección de edema macular sutil y subclínico y otros cambios en la integridad de la retina, además de ayudar a diferenciar las causas de la inflamación de la cabeza del nervio óptico. Sólo un artículo describe cambios en OCT en CM humana [29]. Otro estudio utiliza la tecnología en un modelo murino de CM [30].

una máquina SD-OCT: un haz de infrarrojo cercano de baja coherencia se divide de manera que se dirige tanto a la muestra como a un espejo de referencia. El haz se refleja desde superficies reflectantes (interfaces celulares) en la muestra y desde el espejo de referencia. b En el espectrómetro, los haces recombinados se someten a una transformación de Fourier y la matriz de detectores detecta la interferencia resultante. Las señales se procesan para formar imágenes OCT. c) OCT del ojo izquierdo de un niño de 15 meses. Son visibles los capilares hiperreflectantes (flechas de color amarillo pálido), las áreas hiperreflectantes (flechas blancas largas) y la hemorragia (asterisco negro).

Tu et al. [29] describen varias características novedosas en OCT (ver Fig. 4). En primer lugar, identificaron áreas hiperreflectantes (HRA) que afectan las capas internas de la retina que, cuando son grandes, se colocalizan en áreas de blanqueamiento de la retina y CNP en la fotografía del fondo de ojo y FA, ​​respectivamente. Las capas externas se conservan ya que su suministro de sangre deriva de la coroides, en la que hay poco o ningún secuestro. En la oclusión de la arteria retiniana se observa una señal hiperreflectiva de las capas internas de la retina y respalda la teoría de que la hiperreflectividad de la retina interna resulta de un edema citotóxico secundario a la hipoxia tisular en la CM.

Las manchas algodonosas eran visibles en la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) como lesiones elevadas y bien definidas con menor densidad de señal en comparación con las HRA [29]. Fueron mucho más comunes en OCT de lo que se había apreciado clínicamente anteriormente (37 frente a 5%), lo que sugiere una clasificación clínica errónea como blanqueamiento de retina [18, 29]. Las manchas algodonosas son causadas por una lesión axonal en la CFNR, a menudo secundaria a isquemia. Esto se ha demostrado en la retina pediátrica en CM mediante niveles elevados de proteína precursora de β-amiloide en la RNFL durante la evaluación histopatológica [7].

La presencia de vasos hiperreflectantes y capilares hiperreflectantes en las capas internas de la retina es exclusiva de la CM. Esto proporciona otro ejemplo potencial de visualización in vivo de pRBC secuestrados [29]. Sin embargo, aún no se sabe cómo se relaciona la hiperreflectividad de los vasos con las anomalías visibles de los vasos y sus correlatos histopatológicos.

Un estudio adicional que evaluó la microvasculatura retiniana en un modelo murino de CM utilizó OCT además de oftalmoscopia láser de barrido confocal y análisis histopatológico mostró colocalización de regiones de interés en OCT con secuestro de parásitos en los vasos sanguíneos, lo que respalda las conclusiones alcanzadas por Tu et al. [29] que la hiperreflectividad de los vasos representa pRBC secuestrados [30].

La OCT identificó edema macular cistoide en aproximadamente el 10% de los pacientes, significativamente menos de lo observado en histopatología (53,1%) [7, 29]. Los pacientes que mueren y pasan a la autopsia tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave, lo que podría explicar esta diferencia.

Finalmente, el análisis longitudinal de las OCT de los supervivientes mostró que las HRA se desarrollan en áreas de adelgazamiento de la retina al mes, lo que es más pronunciado al año [29]. Esto puede reflejarse en el cerebro, donde se observa una atrofia cerebral significativa en aquellos con déficits del desarrollo neurológico en la resonancia magnética (MRI) al mes [31].

Estos hallazgos de la OCT aún no se han correlacionado con el resultado clínico. La OCT se muestra prometedora como herramienta de cabecera para la evaluación de la CM, además de ayudar potencialmente a comprender la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, el alto costo de las tecnologías OCT, la falta de experiencia y piezas para reparar máquinas dañadas o defectuosas y la pronunciada curva de aprendizaje para los profesionales no oftálmicos que utilizan dispositivos portátiles pueden limitar la escalabilidad en los países de ingresos bajos y medianos.

Los enfoques para el análisis automatizado de imágenes se pueden agrupar en dos estrategias principales: visión por computadora tradicional y aprendizaje profundo. En pocas palabras, la visión por computadora tradicional (TCV) utiliza algoritmos basados ​​en funciones como el umbral de color y el recuento de píxeles para realizar funciones como la segmentación y la detección de prominencia (destacar sobre el fondo). Requiere una potencia de procesamiento significativa, pero requiere menos líneas de código que las técnicas de aprendizaje automático. TCV puede ser computacionalmente lento. La IA en forma de aprendizaje profundo es un área importante y en crecimiento del análisis de imágenes de la retina [32]. El análisis de imágenes tradicional requiere mucho tiempo y dinero, y requiere calificadores capacitados para evaluar las imágenes y procesos rigurosos de control de calidad. La IA tiene el potencial de reducir la necesidad de calificadores humanos, liberándolos para el control de calidad y la evaluación de imágenes que son equívocas o difíciles de calificar mediante algoritmos. Si bien las matemáticas de la IA están más allá del alcance de esta revisión, a continuación se resumen algunos conceptos clave [33].

El auge del aprendizaje profundo se basa en el desarrollo de redes neuronales convolucionales. Un modelo se desarrolla y entrena utilizando un banco de imágenes, de modo que pueda comenzar a reconocer características intrínsecas dentro de una imagen sin la participación de expertos adicionales y tomar decisiones basadas en esas características. Después del entrenamiento a partir de un conjunto de datos de entrenamiento, se pueden aplicar modelos de aprendizaje profundo a un conjunto de datos de prueba para evaluar más a fondo el rendimiento de los modelos. Se han probado varios enfoques de aprendizaje profundo en la detección de RM.

El aprendizaje supervisado utiliza un conjunto de datos de entrenamiento etiquetados para enseñar a un modelo a reconocer características de los datos de la misma categoría. Un modelo supervisado suele ser más preciso que un modelo no supervisado, pero el costo inicial es significativo y requiere un gran conjunto de datos e intervención humana para el etiquetado.

Los modelos de aprendizaje no supervisados ​​agrupan y analizan datos por sí solos para identificar patrones dentro de los datos y así resumir las características de los patrones y luego reconocerlos. La diferencia clave entre el aprendizaje supervisado y no supervisado es el uso de datos etiquetados. Un modelo semisupervisado o débilmente supervisado utiliza una combinación de datos etiquetados y no etiquetados para ayudar a un modelo a beneficiarse de información y características tanto etiquetadas como no etiquetadas.

El aprendizaje por transferencia utiliza un modelo previamente entrenado con una gran cantidad de datos similares a los datos que analizará el nuevo modelo y luego lo ajusta utilizando una pequeña cantidad de datos de entrenamiento con un propósito específico. Este proceso reduce significativamente el costo computacional de entrenar un modelo34. El aprendizaje por transferencia para la detección de RM utilizó un modelo entrenado para identificar la retinopatía diabética y lo adaptó con un pequeño conjunto de datos de entrenamiento de RM [34].

La mayoría de los artículos sobre imágenes en RM se relacionan con el análisis de IA. Probablemente esto se deba a que se pueden desarrollar modelos a partir de conjuntos de datos preexistentes, sin necesidad de reclutar más pacientes. Además, muchas de las características de la RM en las imágenes del fondo de ojo en color y la AF están presentes en otras retinopatías, en particular la retinopatía diabética. En consecuencia, hay investigadores que desarrollan algoritmos que pueden detectar lesiones tanto en la RM como en la retinopatía diabética. Esta generalización aumenta el número de investigadores interesados ​​y capaces de abordar el tema, además de aumentar el acceso a la financiación.

Se identificaron 21 artículos que informaron hallazgos sobre la detección automatizada de lesiones retinianas en fotografías de fondo de ojo en color o FA. Los resultados de estas tablas se resumen en la Tabla 3. Las métricas utilizadas en la evaluación de modelos de IA se resumen en la Fig. 5. El coeficiente de dados (DC) es una métrica que se aplica con frecuencia en el análisis de segmentación de imágenes para comparar píxeles o regiones identificadas por un modelo con aquellos identificados por uno o más expertos. Debido a que los niños sin RM deben ser examinados minuciosamente para detectar causas alternativas de coma, la mayoría de los algoritmos se optimizaron para lograr una alta especificidad, en lugar de sensibilidad. Además de la sensibilidad y la especificidad, también se utiliza la curva operativa del receptor (ROC), en función de la cual se puede calcular el área bajo la curva (AUC). El AUC tiende a ser más informativo que preciso cuando el número de casos está desequilibrado entre diferentes grupos.

Las pruebas estadísticas en el análisis de imágenes se pueden aplicar a nivel de píxel o región. TP verdadero positivo; TN verdadero negativo; FP falso positivo; FN falso negativo; área AUC bajo la curva; Curva operativa del receptor ROC, 1-especificidad frente a sensibilidad; Coeficiente de dados DC, |X| número de elementos en X, X ∩ Y elementos que son similares en X e Y

El análisis de imágenes no es independiente de la adquisición de imágenes y, si bien los resultados del análisis de IA son extremadamente impresionantes, cabe señalar que las tecnologías de cámara actuales utilizadas en los estudios de RM no capturan la periferia lo suficientemente bien como para clasificar la RM con precisión. Además, los algoritmos con mejor rendimiento a menudo se entrenaron y probaron utilizando imágenes de alta calidad capturadas con cámaras costosas, algunas de las cuales están montadas en mesas. Las cámaras montadas en mesas no son prácticas para capturar imágenes en niños comatosos y el alto costo de las cámaras avanzadas es una barrera para su uso fuera del entorno de investigación en los países de ingresos bajos y medianos. Si bien se hacen más esfuerzos para aumentar la sensibilidad y especificidad del análisis de imágenes de IA y reducir el tiempo de análisis, la investigación paralela debería concentrarse en la producción de una cámara de campo amplio de bajo costo y el desarrollo de software que facilite el ensamblaje preciso de imágenes de montaje de cámaras portátiles.

Beare et al. [35] plantearon la hipótesis de que el resultado en CM podría correlacionarse con cambios en el flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico y probaron su hipótesis utilizando flujometría láser Doppler, que utiliza el principio del efecto Doppler en luz láser dispersa para cuantificar el movimiento de los eritrocitos [35]. Demostraron un aumento del volumen sanguíneo en niños con papiledema, pero no mostraron ninguna correlación entre el flujo sanguíneo y el resultado. El estudio estuvo limitado por la falta de un grupo de control adecuado o de datos normativos en niños.

Dos artículos utilizaron técnicas de imagen novedosas o menos comunes para evaluar las retinas de ratones infectados con Plasmodium berghei. El modelo murino de malaria cerebral está bien caracterizado y se ha utilizado ampliamente en la investigación de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la CM [36].

Las imágenes hiperespectrales son una adaptación de la fotografía del fondo de ojo que utiliza un análisis computarizado de reflejos espectrales de la retina para cuantificar la oxigenación de la sangre en la vasculatura. En CM murino se observó una oxigenación reducida con esta técnica, lo que posiblemente indica hematofagia parasitaria [37]. Aunque este hallazgo puede ilustrar un proceso importante en la patogénesis de la malaria, su relación con la retinopatía palúdica aún no está clara y la técnica no parece haber sido utilizada todavía en sujetos humanos con malaria.

Finalmente, se han utilizado imágenes de moteado láser para demostrar cambios en el flujo sanguíneo en las retinas de ratones utilizando tecnología de teléfono con cámara [38]. Las imágenes de moteado láser detectan la borrosidad en el patrón de moteado (ruido) creado por la interferencia en la luz emitida por una fuente de luz láser coherente. A medida que los componentes de la muestra se mueven, este patrón de interferencia cambia y se puede generar una imagen. La técnica no requiere contacto ni es invasiva, pero no proporciona valores absolutos del flujo sanguíneo. Se requerirían imágenes secuenciales para mostrar cambios en el flujo sanguíneo que pueden limitar la utilidad en pacientes con CM en deterioro.

Las técnicas de imágenes oftálmicas han contribuido a mejorar el diagnóstico y aumentar la precisión del pronóstico en la CM y han mejorado nuestra comprensión de la fisiopatología de esta enfermedad compleja y potencialmente mortal. Sin embargo, sigue siendo difícil lograr una comprensión completa de la fisiopatología de la CM. El secuestro de pRBC en la microvasculatura cerebral es la característica patológica de la enfermedad y ahora existe evidencia considerable de que este proceso es visible en la microvasculatura de la retina mediante imágenes oftálmicas y examen clínico [12, 22, 29].

El secuestro ocurre en la mayor parte de la microvasculatura de la materia gris y blanca de los cerebros afectados y se ha asociado con disfunción de la BHE, hemorragia, trombosis y daño axonal [39]. Este hallazgo está respaldado por estudios de FA y OCT que muestran secuestro vascular en las vénulas poscapilares del 98,3% de los ojos (FA) e hiperreflectividad capilar en el 93% de los ojos (OCT) [22, 29]. La citoadherencia de los pRBC al endotelio vascular está mediada principalmente por la proteína 1 de la membrana de los eritrocitos de P. falciparum (PfEMP-1) codificada por los genes var del parásito. PfEMP-1 se une a varios receptores del huésped diferentes, incluido el receptor de proteína C endotelial (EPCR) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), que se expresan en las células endoteliales microvasculares del cerebro y la retina. Trabajos recientes han demostrado que la expresión diferencial de las transcripciones del gen var diferencia con precisión entre CM y malaria no complicada [40]. Además, la unión de los pRBC al EPCR limita la producción de proteína C activada, con la consiguiente inflamación, producción de fibrina, formación de coágulos y disfunción BBB/BRB [41]. Los altos niveles de transcripciones de EPCR var se han implicado en la inflamación cerebral grave, que es común en casos pediátricos mortales de CM [42, 43]. Después de que los pRBC son secuestrados en las paredes de los vasos, la esquizogonia conduce a la ruptura celular y produce la liberación de hemozoína y proteína 2 rica en histidina (HRP-2). Se postula que HRP-2 altera las uniones estrechas entre las células endoteliales, haciendo así que la BHE sea ineficaz [44]. El aumento de la expresión de las transcripciones de EPCR var puede conducir a un mayor secuestro. Cuando hay un secuestro focal intenso y rotura simultánea del esquizonte, la inflamación local, la desregulación de la coagulación y el aumento de la liberación de HRP-2 contribuyen al desarrollo de rupturas focales en la BHE/BRB. La mayor alteración de BBB/BRB es clínicamente visible como LFL en FA; hemorragia aparentemente en evolución. En última instancia, las microhemorragias múltiples provocan la pérdida de células sanguíneas y proteínas grandes en el compartimento extravascular, desplazamiento de líquido, edema cerebral y muerte. Podría ser útil realizar más investigaciones sobre la evolución de la hemorragia en la retina, lo que podría proporcionar un biomarcador clínico para un mayor riesgo de inflamación cerebral. Esto sería particularmente útil si la afirmación de MacCormick et al. [28] que las secuelas neurológicas y la muerte por CM surgen debido a dos procesos fisiopatológicos distintos resulta cierto, dado que cada uno de ellos merecería enfoques de tratamiento diferentes. Actualmente se está realizando un ensayo que evalúa los protocolos de tratamiento para la inflamación cerebral en la CM, pero ninguno ha evaluado la lesión isquémica limitante [45].

Los problemas neurológicos son comunes en los supervivientes de malaria cerebral [46]. Estos pueden incluir déficits cognitivos, dificultades motoras, problemas de memoria y discapacidad visual cortical. Las convulsiones son comunes y, si no se tratan, pueden contribuir aún más al retraso en el desarrollo [47]. El CNP y la fuga de vasos se correlacionan con secuelas neurológicas en supervivientes de CM y los HRA en OCT se colocalizan en áreas de CNP [28, 29]. Además, las HRA se convierten en áreas de adelgazamiento de un mes, que permanecen en un año. Esto puede correlacionarse con la resonancia magnética al mes, que muestra una atrofia cerebral significativa en los supervivientes de CM [31]. Las imágenes de la retina podrían ser una herramienta útil para identificar a los supervivientes con riesgo de discapacidad neurológica, lo que, si se coordina con más investigaciones sobre tratamientos neuroprotectores en la MC, podría suponer una gran ventaja en el futuro.

La CM sigue teniendo un impacto significativo en los países de ingresos bajos y medianos de la región africana. Las investigaciones disponibles muestran claramente que las imágenes de la retina son útiles como herramienta clínica para la evaluación de la CM y como instrumento científico para ayudar a comprender la afección. Las modalidades que se pueden realizar al lado de la cama, como la fotografía del fondo de ojo y la OCT, están en mejor posición para aprovechar el análisis de imágenes con IA, desbloqueando el potencial clínico de las imágenes de la retina para el diagnóstico y guiando las terapias complementarias a medida que se desarrollan. Esto requerirá un trabajo de investigación transversal, coordinado entre diferentes disciplinas. Es necesaria y justificada realizar más investigaciones sobre tecnologías de imágenes de la retina en la CM.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en el artículo publicado [y sus archivos de información complementaria].

Inteligencia artificial

Área bajo la curva

Barrera hematoencefálica

Oftalmoscopia indirecta binocular

Barrera hematorretiniana

paludismo cerebral

No perfusión capilar

Di el coeficiente

Receptor de proteína C endotelial

Angiografía con fluoresceína

fuga de fluoresceína

Falso positivo

Falso negativo

Áreas hiperreflectantes

Proteína rica en histidina 2

Molécula de adhesión intercelular 1

Defecto de llenado intravascular

Gran fuga focal

Países de bajos y medianos ingresos

Retinopatía palúdica

La tomografía de coherencia óptica

Proteína 1 de la membrana de los eritrocitos de P. falciparum

fuga puntiforme

Glóbulos rojos parasitados

Transformada de estiramiento de fase

Capa de fibras nerviosas de la retina

Curva de funcionamiento del receptor

Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral.

paludismo grave

Visión por computadora tradicional

Fuga del buque

Verdadero positivo

Verdadero negativo

Malaria no complicada

Longitud de onda

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Nos gustaría agradecer el apoyo continuo a la investigación sobre la malaria en Malawi-Liverpool-Wellcome Trust, el Hospital Central Queen Elizabeth y la Universidad de Ciencias de la Salud de Kumuzu.

No se requirió financiación para producir esta revisión.

Departamento de Ciencias del Ojo y la Visión, Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido

Kyle J. Wilson, Yanda Meng, Yalin Zheng y Nicholas AV Beare

Malawi-Liverpool-Wellcome Trust, Blantyre, Malawi

Kyle Wilson

Departamento de Oftalmología, Hospitales Universitarios de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

Amit Dhalla

Facultad de Psicología y Ciencias de la Visión, Facultad de Ciencias de la Vida, Unidad Oftalmológica Ulverscroft de la Universidad de Leicester, Edificio de Ciencias Clínicas Robert Kilpatrick, Leicester Royal Infirmary, Leicester, Reino Unido

Zhanhan Tu

Unidad Oftalmológica St. Paul, Hospitales Universitarios Royal Liverpool, Liverpool, Reino Unido

Yalin Zheng & Nicholas AV Beare

Centro de Ciencias Cardiovasculares de Liverpool, Universidad de Liverpool y Hospital del Corazón y el Tórax de Liverpool, Liverpool, Reino Unido

Yalin Zheng

Departamento de Oftalmología, Universidad de Ciencias de la Salud de Kamuzu, Blantyre, Malawi

Priscila Mhango

Facultad de Medicina Osteopática, Universidad Estatal de Michigan, East Lansing, MI, EE. UU.

Karl B. Seydel

Proyecto Blantyre Malaria, Universidad de Ciencias de la Salud de Kamuzu, Blantyre, Malawi

Karl B. Seydel

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KW examinó la literatura, revisó los textos completos, produjo figuras y tablas y escribió el manuscrito. AD examinó la literatura y revisó los textos completos. YM e YZ brindaron orientación experta sobre inteligencia artificial y contribuyeron a la redacción del manuscrito. KBS brindó asesoramiento experto sobre la patogénesis de la malaria. YZ, PM y NB revisaron y editaron el manuscrito. Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Kyle J. Wilson o Nicholas AV Beare.

No se requirieron aprobaciones éticas para producir esta revisión.

Todas las imágenes que han sido reproducidas tienen el permiso del autor original.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

(tw:((tw:(tomografía de coherencia óptica)) O (tw:(angiografía fluoresceínica)) O (tw:(verde de indocianina)) O (tw:(fotografía)) O (tw:(fotografía de retina)) O ( tw:(imagen de retina)) O (tw:(cámara de retina)) O (tw:(fotografía de fondo de ojo)) O (tw:(imagen de fondo de ojo)) O (tw:(cámara de fondo de ojo)) O (tw:(imagen de fondo de ojo)) )))) Y (tw:(malaria)).

(exp Tomografía, coherencia óptica/ O exp Angiografía con fluoresceína/ O exp Fotografía/ O exp Verde de indocianina/ O exp Imagen óptica/ O fotografía del fondo de ojo.mp. O imagen del fondo de ojo.mp. O cámara del fondo de ojo.mp. O fotografía del fondo de ojo.mp. O fotografía de retina.mp. O imágenes de retina.mp. O cámara de retina.mp. O fotografía de retina.mp.) Y (exp Malaria, Cerebral/ O (exp Retina/ AND exp Malaria/) O retinopatía palúdica.mp.)

( ( TÍTULO-ABS-CLAVE ( óptica Y coherencia Y tomografía) O TÍTULO-ABS-CLAVE ( fluoresceína Y angiografía) O TÍTULO-ABS-CLAVE ( indocianina Y verde) O TÍTULO-ABS-CLAVE ( fotografía) O TÍTULO-ABS- CLAVE (óptica E imágenes) O TÍTULO-LLAVE-ABS (fondo de ojo Y cámara) O TÍTULO-LLAVE-ABS (fondo de ojo Y fotografía) O TÍTULO-LLAVE-ABS (fondo de ojo Y fotografía) O TÍTULO-LLAVE-ABS (fondo de ojo E imágenes) O TÍTULO-LLAVE-ABS (retina Y cámara) O TÍTULO-LLAVE-ABS (retina Y fotografía) O TÍTULO-LLAVE-ABS (retina Y fotografía) O TÍTULO-LLAVE-ABS (retina Y imágenes))) Y ( ( ( TÍTULO-ABS-CLAVE (malaria) Y TÍTULO-ABS-CLAVE (retina))) O ((TÍTULO-ABS-CLAVE (malaria Y retinopatía) O TÍTULO-ABS-CLAVE (cerebral Y malaria)))).

(TODOS = (tomografía de coherencia óptica) O TODOS = (angiografía fluoresceínica) O TODOS = (verde de indocianina) O TODOS = (fotografía) O TODOS = (imágenes ópticas) O TODOS = (imágenes de retina) O TODOS = (cámara de retina) O TODOS = (fotografía de retina) O TODOS = (fotografía de retina) O TODOS = (imagen de fondo de ojo) O TODOS = (cámara de fondo de ojo) O TODOS = (fotografía de fondo de ojo) O TODOS = (fotografía de fondo de ojo)) Y ((TODOS = (retina) Y TODOS = (malaria)) O TODOS = (malaria cerebral) O TODOS = (retinopatía palúdica)).

Autor del estudio

Año

Fotografía de retina

Soliz [23]

2016

Sayid [21]

2011

maude [20]

2009

Héroe [8]

1997

Davis [25]

1991

Angiografía con fluoresceína

MacCormick [28]

2022

Barrera [22]

2018

MacCormick [27]

2015

oso [26]

2008

Héroe [8]

1997

Davis [25]

1992

La tomografía de coherencia óptica

Tu [29]

2021

Paquet-Durand [30]

2019

Otro

Remer [38]

2018

Liu [37]

2012

oso [35]

2006

Detección automatizada

Li [48]

2022

Kurup [34]

2020

Chen [49]

2020

Yan [50]

2019

Zhao [51]

2018

Rochim [52]

2018

Joshi [53]

2018

Zhao [54]

2017

Zhao [55]

2017

MacCormick [56]

2017

Joshi [57]

2017

Akram [58]

2017

Zhao [59]

2015

Zhao [60]

2015

Joshi [61]

2015

Ashraf [62]

2015

Ashraf [62]

2015

Agurto [63]

2015

Zheng [64]

2014

Saleem [65]

2014

joshi [66]

2012

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Reimpresiones y permisos

Wilson, KJ, Dhalla, A., Meng, Y. et al. Tecnologías de imágenes de la retina en la malaria cerebral: una revisión sistemática. Malar J 22, 139 (2023). https://doi.org/10.1186/s12936-023-04566-7

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Recibido: 15 de diciembre de 2022

Aceptado: 20 de abril de 2023

Publicado: 26 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12936-023-04566-7

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