Cuantificación de biomarcadores de degeneración axonal en glaucoma temprano para encontrar el disco en riesgo

Jul 28, 2023

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 9366 (2022) Citar este artículo

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Evaluar los parámetros regionales relacionados con los axones en función del estadio de la enfermedad en el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) y la sensibilidad del campo visual (VF). Se utilizó tomografía de coherencia óptica de dominio espectral para adquirir exploraciones de 20° de GPAA (n = 117) o cabezas de nervios ópticos humanos (ONH) de control sano (n = 52). Espesor medio y específico de la región de la capa de fibras nerviosas (NFL), NFL límite y NFL peripapilar, ancho mínimo del borde (MRW)/área (MRA) y espesor de la prelámina; y el volumen se compararon entre las etapas de la enfermedad del GPAA y con la sensibilidad del campo visual. Las diferencias identificadas entre los ONH de glaucoma temprano (EG), glaucoma preperimétrico (PG) y control (C) incluyeron regiones de prelámina de PG más delgadas que en los controles (p <0,05). El borde medio del NFL fue más delgado en EG (p < 0,001) y PG (p = 0,049) en comparación con los ojos de control; y la media del EG, y del borde inferior y ST, el NFL fue más delgado que en el PG (p < 0,01). La NFL peripapilar media, superior e inferior de PG fue más delgada que en los controles (p <0,05), y la NFL peripapilar de EG ST fue más delgada que en PG (p = 0,023). Las diferencias en MRW incluyeron: PG SN e inferiores menos que en los controles (p < 0,05); EG más delgado significa MRW regional, inferior, nasal y ST versus PG MRW (p < 0,05). El límite regional NFL, el NFL peripapilar, MRW, MRA, el espesor de la prelámina (excepto el centro, p = 0,127) y el volumen de la prelámina (p < 0,05) se asociaron significativamente con la desviación media (DM) de la FV. Los nuevos índices derivados de axones tienen potencial como biomarcadores para detectar glaucoma temprano e identificar ONH en riesgo.

El glaucoma sigue siendo la principal causa de ceguera irreversible en todo el mundo1,2 y se estima que más de 70 millones de personas se ven afectadas por la enfermedad3,4,5. La presión intraocular (PIO) se considera el principal factor de riesgo para el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA)6,7,8, y los métodos de tratamiento actuales del GPAA tienen como objetivo reducir la PIO mediante técnicas médicas o quirúrgicas9,10,11.

La pérdida irreversible de visión en el glaucoma es causada por la degeneración y/o pérdida de las células ganglionares de la retina (CGR) y sus axones12,13. Los cuerpos celulares neuronales de las CGR se encuentran dentro de la capa de células ganglionares y sus axones forman la capa más interna de la retina, la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL)14,15. Los signos de neuropatía óptica glaucomatosa incluyen cambios característicos en la apariencia del disco óptico, incluido el agrandamiento de la copa óptica y la pérdida del borde neurorretiniano16,17,18,19 y defectos de la CFNR debido a la pérdida de los axones de las CGR20,21,22.

Se estima que entre el 25 y el 35 % de las CGR y sus axones se pierden antes de que se detecten defectos irreversibles del campo visual (FV) mediante pruebas de campo visual estándar23,24. Actualmente, el examen de la ONH y la RNFL constituyen la base de la detección del glaucoma14,15,21. Sin embargo, existen inconsistencias entre los médicos en la evaluación subjetiva de la ONH para identificar daño estructural glaucomatoso o progresión de la enfermedad25,26,27,28. Es probable que los cambios sutiles del disco glaucomatoso sean difíciles de detectar, lo que identifica la necesidad de nuevos protocolos de evaluación del disco óptico en el glaucoma. Desde la introducción de la tomografía de coherencia óptica (OCT)29,30 en el entorno clínico, esta tecnología se ha utilizado para cuantificar diversos parámetros relacionados con el axón y el disco de las RGC para evaluar los cambios in vivo en el glaucoma31,32,33,34.

Se ha informado que las medidas RNFL detectan mejor la enfermedad progresiva del glaucoma, siendo la RNFL inferior un mejor discriminador entre ojos sanos y ojos con pérdida glaucomatosa del campo visual que las medidas del espesor retiniano de la mácula35,36. Además, Lisboa et al.37 informaron que las mediciones de CFNR cuantificadas por SD-OCT obtuvieron mejores resultados que las medidas de ONH y mácula para detectar daño glaucomatoso preperimétrico38. Además, se ha informado que el grosor de la NFL proporciona una correlación más fuerte con la pérdida del campo visual que la ventosa del disco óptico y el área del borde neurorretiniano39. Jonas et al.40 informaron una pérdida sectorial del borde neurorretiniano, con una pérdida pronunciada del borde temporal inferior en ojos con daño glaucomatoso modesto (definido según la desviación media [DM] del campo visual) y una disminución del ancho del borde temporal superior en ojos con glaucoma moderado. Estos estudios respaldan el uso de medidas regionales de CFNR y del grosor del borde neurorretiniano como factores clínicos importantes en el diagnóstico y seguimiento del glaucoma.

Sin embargo, el uso del espesor de la CFNR en la evaluación del glaucoma no proporciona información suficiente para estadificar los cambios relacionados con el glaucoma dentro del ONH41. Se ha revisado y propuesto la caracterización de los cambios en la estructura de la ONH, como las alteraciones de la prelámina y la lámina cribosa, para permitir una detección más precisa de la pérdida axonal temprana en el glaucoma42,43. Además, las medidas del espesor peripapilar de la RNFL en la enfermedad de glaucoma no tienen en cuenta los cambios artefactuales en la RNFL que pueden surgir debido a la relación angular entre los axones de las RGC y el plano de apertura de la membrana de Bruch (BMO). Para abordar esto, Povazay et al.44 propusieron mediciones del borde neurorretiniano, como el mapeo de distancia mínima basado en OCT, para proporcionar un correlato óptico del verdadero espesor de la RNFL alrededor de la región ONH.

Posteriormente, se informó que el ancho mínimo del borde (MRW) y el área (MRA) mejoraban la detección del glaucoma45,46 y se correlacionaban con la RNFL y la pérdida del campo visual47. Sin embargo, Amini et al.48 informaron que la NFL peripapilar en el glaucoma proporcionó una correlación más fuerte con la sensibilidad del campo visual que las medidas MRW.

Aún no se ha decidido cuál es el parámetro axonal óptimo representativo de la integridad del axón de las RGC para caracterizar el estadio de la enfermedad del glaucoma o usarse en la detección temprana de la neuropatía óptica glaucomatosa. Utilizando OCT de alta resolución, este estudio tiene como objetivo utilizar índices novedosos de la integridad del axón de RGC, incluido el grosor del borde NFL (altura por encima de la terminación de la membrana de Bruch) y el volumen de la prelámina; así como análisis regionales de otros índices conocidos; NFL peripapilar, MRW, MRA y espesor de la prelámina, para caracterizar la neuropatía óptica glaucomatosa en función del estadio de la enfermedad GPAA en un intento de determinar un índice óptimo, o índice de grupo, para la detección temprana de discos ópticos en riesgo de daño progresivo.

Este estudio transversal incluyó a 59 participantes de GPAA (edad media ± DE: 70,19 ± 8,43 años) y 26 participantes de control (edad media ± DE: 67,27 ± 5,06 años). Los participantes fueron reclutados en el Hospital Universitario de Gales, Cardiff y/o en la Facultad de Optometría y Ciencias de la Visión de la Universidad de Cardiff (CUS Optom). Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de Gales y el comité de auditoría de ética de CUS Optom; Las investigaciones se llevaron a cabo de conformidad con los principios y la declaración de Helsinki. Los datos demográficos de los participantes se presentan en la Tabla 1.

Todos los participantes se sometieron a una evaluación de ambos ojos, incluida la agudeza visual mejor corregida, tonometría de aplanación de Goldmann, biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen estereoscópico dilatado de la ONH y el fondo de ojo. La longitud axial del ojo se determinó utilizando un IOL-Master (Carl Zeiss, Meditec Inc, Alemania). El espesor corneal central (CCT) y la profundidad de la cámara anterior se midieron con un Pentacam (Oculus Optikgeräte, Alemania). El estado del campo visual se determinó utilizando el estándar SITA Humphrey Visual Field Analyzer 24–2 (Carl Zeiss Meditec Inc, Alemania).

Los criterios de inclusión de los participantes incluyeron una corrección esférica media dentro de ± 6,00 dioptrías y una corrección cilíndrica de menos de 3,00. Los participantes de control debían tener una agudeza visual mejor corregida de 0,2 logMAR o mejor, presión intraocular (PIO) ≤ 21 mmHg, campos visuales normales, una apariencia normal del disco óptico y ninguna condición ocular o sistémica que afectara la ONH. Se excluyeron los ojos con cataratas importantes o afecciones oculares distintas del glaucoma que pudieran afectar la estructura del ONH o los campos visuales. El diagnóstico de GPAA realizado por un oftalmólogo consultor se basó en las características típicas del disco óptico glaucomatoso, que incluyen adelgazamiento/muescas difusas o focales del NRR16,49, PIO > 21 mmHg antes del tratamiento tópico y defectos característicos del campo visual50,51. Los participantes de GPAA que mostraron cambios ON característicos sin defectos del campo visual se clasificaron como glaucoma preperimétrico (PG). Los participantes se dividieron en tres grupos de GPAA según la desviación media del campo visual: PG (sin defecto del campo visual); glaucoma temprano (EG; desviación media del campo visual mejor que −6 dB); y glaucoma moderado-avanzado (MAG; desviación media del campo visual peor que −6 dB)52,53. Los participantes fueron excluidos del estudio si presentaban pruebas de campo visual poco fiables, definidas como pérdidas de fijación superiores al 20 % o errores falsos positivos/negativos superiores al 20 %54,55.

Se adquirieron exploraciones de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) (ángulo de exploración de 20°) centradas en el ONH, que comprenden 512 × 512 × 1024 píxeles, en ambos ojos de cada participante utilizando SD-OCT de longitud de onda larga. Este último era un dispositivo OCT de investigación hecho a medida, con una fuente de luz de diodo superluminiscente (módulo ASE de 1 micra, NP-Photonics, Toscana, EE. UU.) con una longitud de onda central de 1040 nm (ancho de banda de 70 nm), conectado por fibra óptica a un Divisor de haz 20:80 que sirve a la muestra y al brazo de referencia respectivamente56. El sistema utilizó un espectrómetro de rejilla con una cámara Goodrich SUI-LDH-1.7 y operó a 47 000 exploraciones a por segundo con una resolución axial de ~ 7 µm y una resolución transversal de ~ 15 µm57,58,59. Antes de la adquisición de la imagen OCT, se registró la potencia del sistema OCT para garantizar que fuera inferior a 2,5 mW en la córnea, por debajo del límite de potencia máxima para una exposición de 10 s de duración60,61.

Los datos espectrales adquiridos en formato de archivo FD1 se convirtieron a formato de imagen TIFF de 16 bits utilizando un software personalizado, OCT1_FD1_v2.2 (MATLAB 2014b, Math-works, EE. UU.). Luego, las tomografías OCT se alinearon dentro de los conjuntos de datos de imágenes 3D mediante el registro de pila utilizando Fiji ImageJ (versión 1.52a, Institutos Nacionales de Salud, EE. UU.); Schindelin et al.62 complemento StackReg63. El ruido de la imagen OCT se redujo utilizando un filtro mediano 3D. El brillo y el contraste de la imagen se ajustaron para redistribuir las intensidades de los píxeles para una visualización óptima del ONH. Se realizó una calibración de píxeles de la imagen a distancia, teniendo en cuenta el efecto de la longitud axial del ojo y el índice de refracción del tejido64,65, como lo describen Terry et al.59.

En las figuras 1a a d se pueden ver diagramas de las cabezas de los nervios ópticos, que indican la posición de las mediciones de los parámetros axonales. Esto último también se puede observar en tomografías OCT representativas de las cabezas de los nervios ópticos dentro de los grupos: control, glaucoma preperimétrico, glaucoma temprano y glaucoma moderado-avanzado, con los correspondientes gráficos del campo visual en la Fig. 1e.

(a) Diagrama esquemático de la cabeza del nervio óptico (ONH) que representa (a) la medición de la capa de fibras nerviosas fronterizas (bNFL); (b) capa de fibras nerviosas peripapilares (pNFL) medida a 1,7 mm desde el centro de ONH; c) anchura mínima de la llanta (MRW); (d) espesor de la prelámina calculado como la diferencia entre la lámina cribosa anterior (LC) y las profundidades de la superficie de la prelámina en relación con la apertura de la membrana de Bruch (BMO). (e) Tomografías OCT representativas (eje inferior-nasal a superior-temporal) de las cabezas de los nervios ópticos en los grupos Control, Preperimétrico, Glaucoma temprano y Glaucoma moderado-avanzado, con los correspondientes gráficos de campo visual. Parámetros relacionados con los axones: borde NFL (flechas rojas), posición de la medición peripapilar NFL (puntas de flecha amarilla), apertura de la membrana de Bruch (línea naranja), MRW (flechas azules), espesor de la prelámina (flechas verdes). La barra de escala representa 500 µm. Los gráficos del campo visual son normales para los grupos de control y preperimétricos; tenga en cuenta que la región negra en el lado derecho representa el punto ciego fisiológico. El aumento de la pérdida del campo visual está indicado, desde el glaucoma temprano hasta los grupos moderados-avanzados, por el aumento de las áreas grises y negras.

Cada conjunto de datos de OCT se cortó radialmente a intervalos de 45° alrededor del centro de ONH para producir cuatro tomografías de OCT a través de los conjuntos de datos de imágenes de ONH en 3D, con orientaciones: superior – inferior, nasal – temporal, y nasal superior – temporal inferior, y temporal superior – nasal inferior. , permitiendo la medición de 8 regiones. Dentro de cada tomografía OCT, se identificaron las terminaciones de la membrana de Bruch y se utilizaron para crear un plano de referencia a través de la apertura de la membrana de Bruch (BMO) para mediciones posteriores.

Una medida novedosa, el espesor de la NFL en el borde ONH (frontera NFL) se midió como la distancia vertical desde la terminación de cada membrana de Bruch hasta la superficie de la NFL (Fig. 1a). La NFL peripapilar se midió a 1,7 mm del centro de BMO en cada tomografía (Fig. 1b). El ancho mínimo del borde (MRW) se definió como la distancia mínima desde la terminación de cada membrana de Bruch hasta la membrana limitante interna como lo describen Povazay et al.44, como se muestra en la Fig. 1c. El área mínima del borde (ARM) se calculó utilizando valores MRW, como lo describen Gardiner et al.47.

Se midió el espesor de la prelámina regional (superior, inferior, nasal, temporal, temporal superior, temporal inferior, temporal superior, nasal inferior y central) dentro de cada conjunto de datos ONH OCT. La región central se midió en el punto medio del plano de referencia de BMO dentro de cada tomograma OCT, y las otras regiones se midieron en los puntos medios entre el centro de BMO y las terminaciones de BMO. El espesor de la prelámina se calculó restando la profundidad de la superficie de la prelámina de la profundidad de la superficie de la lámina cribosa anterior, ambas medidas axialmente con respecto al plano de referencia de BMO (Fig. 1d).

El volumen de prelámina de cada conjunto de datos de imágenes 3D ONH OCT se cuantificó utilizando el software Amira (versión 6.0, Thermo Fisher Scientific, Reino Unido). Primero, se creó un área plana de BMO de referencia generando una superficie 2D a partir de puntos de referencia colocados alrededor del borde de ONH. Luego, utilizando un protocolo similar con la adición de la prelámina anterior, se generó una superficie volumétrica 3D para cuantificar el volumen de la copa óptica. A continuación, esto se repitió utilizando la superficie de la lámina cribosa anterior y el volumen de la copa óptica se restó de este volumen para calcular el volumen de la prelámina.

Para superar la correlación entre los ojos y el otro ojo, un enfoque común en la investigación oftalmológica es promediar los datos de los otros ojos o recopilar datos de un solo ojo66. Sin embargo, Murdoch et al.67,68 han sugerido que es "un desperdicio" descartar los datos del otro ojo, y que se pueden aplicar técnicas estadísticas apropiadas, como los modelos lineales generales de efectos mixtos, para evitar la autocorrelación de los datos o tener que descartar los datos. datos del otro ojo68,69. La incorporación de datos de ambos ojos de un participante tiene las ventajas de un mayor poder estadístico, coeficientes de regresión más interpretables, mayor precisión de estimación y menos sensibilidad a los datos faltantes66,68,70.

En todos los análisis estadísticos realizados en este estudio, se utilizaron datos de cada parámetro (región específica o media), adquiridos de ambos ojos (cuando sea posible) de cada participante. Para tener en cuenta la correlación entre ojos de los datos entre los ojos del mismo participante, se construyeron modelos estadísticos lineales generales de efectos mixtos que incluyen un componente de medidas repetidas. El paquete 'lme4' se utilizó para ajustar modelos de regresión lineal de efectos mixtos dentro de RStudio, versión 1.2.1335 (http://cran.r-project.org/package=lme4). Para cada parámetro medido, por ejemplo, NFL en el borde superior, se desarrolló un modelo de regresión lineal de efectos mixtos. Para optimizar cada modelo, se realizó una eliminación gradual de efectos fijos (es decir, edad del participante, estadio del glaucoma, longitud axial del ojo, profundidad de la cámara anterior, error refractivo, espesor corneal central y presión intraocular) para determinar la asociación entre cada efecto fijo y el Parámetro ONH. Sólo se incluyeron variables significativamente asociadas (p <0,05) en los modelos de regresión para tener en cuenta los efectos sobre el parámetro relacionado con los axones. Las diferencias entre grupos (es decir, entre las diferentes etapas del glaucoma) para cada parámetro se determinaron mediante comparaciones post-hoc por pares de Tukey utilizando 'emmeans' (http://cran.r-project.org/package = emmeans). Las diferencias estadísticas se determinaron en p <0,05.

La normalidad de los datos se determinó mediante histogramas y la prueba de Shapiro-Wilk con significación asumida en p <0,05. Las asociaciones entre cada parámetro y la desviación media del campo visual se determinaron utilizando el coeficiente de correlación de Pearson.

Aprobado por el Panel C del Comité de Ética en Investigación del Sudeste de Gales; número de referencia: 10/WSE03/24 y comité de ética de la Facultad de Optometría y Ciencias de la Visión de la Universidad de Cardiff; número de proyecto: 1299.

Consentimiento informado por escrito otorgado previo a la participación.

Ninguno.

Las diferencias regionales entre los estadios de glaucoma de la NFL y las asociaciones con la desviación media del campo visual se muestran en las figuras 2a yb, respectivamente. La media del límite NFL en el grupo PG fue significativamente menor que en los ojos de control (p = 0,049). En comparación con los ONH de PG, el NFL de borde temporal promedio (p < 0,001), inferior (p = 0,007) y superior (p < 0,001) fue significativamente menor en los ONH de EG. Border NFL fue significativamente menor en MAG que en EG ONH en todas las regiones (p <0,05), excepto temporal (p = 0,493). En todas las regiones analizadas, la NFL fronteriza se correlacionó significativamente de manera negativa con la DM de VF (p <0,001, Fig. 2b).

NFL fronteriza regional en función del estadio de la enfermedad de glaucoma (a); el punto negro representa la media y las barras de error indican intervalos de confianza del 95% y (b) estado del campo visual (VF MD). La línea azul representa la línea de regresión y el sombreado gris indica intervalos de confianza del 95%. El texto rojo indica valores significativos de correlación de Pearson (r) en p < 0,05. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Las diferencias regionales entre los estadios de glaucoma de la NFL peripapilar y las asociaciones con VF MD se muestran en las figuras 3a yb, respectivamente. La NFL peripapilar media (p = 0,002), superior (p < 0,001) e inferior (p = 0,033) fueron significativamente más delgadas en los ONH de PG que en los ojos de control, y la NFL peripapilar temporal superior de EG fue más delgada que en los ONH de PG (p = 0,023 ). La NFL peripapilar MAG fue más delgada que la EG en todas las regiones (p < 0,05), excepto en la NFL peripapilar superior (p = 0,674), nasal superior (p = 0,443) y nasal inferior (p = 0,135). La NFL peripapilar se asoció significativamente de manera negativa con la FV MD en todas las regiones (p <0,001, Fig. 3b).

pNFL regional en función del estadio de la enfermedad de glaucoma (a); el punto negro representa la media y las barras de error indican intervalos de confianza del 95% y (b) estado del campo visual (VF MD). La línea azul representa la línea de regresión y el sombreado gris indica intervalos de confianza del 95%. El texto rojo indica valores significativos de correlación de Pearson (r) en p < 0,05. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Las diferencias regionales entre los estadios de glaucoma MRW y las asociaciones con VF MD se muestran en las figuras 4a yb, respectivamente. MRW fue significativamente más delgado en PG que los controles en las regiones nasales inferior (p = 0,027) y superior (p = 0,037). PG MRW fue mayor que en el grupo EG en las regiones inferior (p = 0,042), nasal (p = 0,014) y temporal superior (p = 0,036), incluida la media regional (p = 0,014, Fig. 4a). MRW fue menor en MAG, en comparación con EG en todas las regiones (p < 0,05), excepto nasal (p = 0,208) y temporal (p = 0,547). MRW se asoció significativamente negativamente con VF MD en todas las regiones (p <0,001, Fig. 4b).

MRW regional en función del estadio de la enfermedad de glaucoma (a); el punto negro representa la media y las barras de error indican intervalos de confianza del 95% y (b) estado del campo visual (VF MD). La línea azul representa la línea de regresión y el sombreado gris indica intervalos de confianza del 95%. El texto rojo indica valores significativos de correlación de Pearson (r) en p < 0,05. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

La ARM no difirió significativamente entre los ojos PG y control en ninguna región (p > 0,300). La media de ARM (p = 0,011) y ARM en las regiones nasal (p = 0,020), temporal inferior (p = 0,036), temporal superior (p = 0,026) y nasal inferior (p = 0,031) fueron significativamente menores en EG en comparación con Pág. La ARM media (p = 0,012), la ARM superior (p <0,001) y la inferior (p = 0,012) fueron significativamente menores en MAG, en comparación con las ONH de EG (Fig. 5a). Las regiones de ARM y la ARM media se correlacionaron significativamente negativamente con VF MD (p <0,01, Fig. 5b).

ARM regional en función del estadio de la enfermedad de glaucoma (a); el punto negro representa la media y las barras de error indican intervalos de confianza del 95% y (b) estado del campo visual (VF MD). La línea azul representa la línea de regresión y el sombreado gris indica intervalos de confianza del 95%. El texto rojo indica valores significativos de correlación de Pearson (r) en p < 0,05. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

La prelámina era más delgada en PG que en los ojos de control en todas las regiones de ONH (p <0,05). No se identificaron diferencias entre PG y EG (p > 0,20), ni entre los espesores de prelamina de MAG y EG en ninguna región (p > 0,07, Fig. 6a). Se encontró una correlación negativa significativa entre VF MD y el grosor de la prelámina en todas las regiones de ONH (excepto el centro (p = 0,127, Fig. 6b) (p <0,05).

Grosor de la prelámina regional en función del estadio de la enfermedad de glaucoma (a); el punto negro representa la media y las barras de error indican intervalos de confianza del 95% y (b) el estado del campo visual (VFMD). La línea azul representa la línea de regresión y el sombreado gris indica intervalos de confianza del 95%. El texto rojo indica valores significativos de correlación de Pearson (r) en p < 0,05. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

El volumen de prelámina (Fig. 7a) no difirió significativamente entre los controles y los ONH de PG (p = 0,585), o entre los ONH de PG y EG (p = 0,681). Sin embargo, el volumen de la prelámina fue significativamente menor en MAG ONH que en EG (p = 0,007), PG (p = 0,001) y ojos de control (p <0,001). Se encontró una correlación negativa significativa entre el volumen de la prelámina y VF MD (p <0,001, Fig. 7b).

Volumen de prelámina en función del estadio de la enfermedad de glaucoma (a); el punto negro representa la media y las barras de error indican intervalos de confianza del 95% y (b) estado del campo visual (VF MD). La línea azul representa la línea de regresión y el sombreado gris indica intervalos de confianza del 95%. El texto rojo indica valores significativos de correlación de Pearson (r) en p < 0,05. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Se determinó una asociación entre el aumento de la edad y una disminución en la media de NFL peripapilar, NFL de borde, MRW y MRA (p < 0,01). La edad se asoció negativamente con el borde NFL, MRW y MRA en todas las regiones (p < 0,05), excepto el borde nasal (p = 0,245) y nasal inferior (p = 0,606), el borde nasal (p = 0,061) y el nasal inferior (p = 0,606). = 0,412) MRW, y MRA temporal (p = 0,108) y nasal inferior (p = 0,279). Además, se encontró que la edad tenía una asociación negativa con el grosor de la prelámina en las regiones nasales inferior y superior (p <0,05). El aumento de la longitud axial se asoció negativamente con el MRW medio, superior e inferior (p < 0,05) y el borde NFL en todas las regiones (p < 0,05), excepto nasal (p = 0,083), temporal (p = 0,088) y temporal inferior. (p = 0,191). La TCC mostró una asociación positiva con el espesor prelaminar nasal superior, temporal superior e inferior (p < 0,05).

Todos los factores de asociación se tuvieron en cuenta en los modelos estadísticos relevantes utilizados para analizar los parámetros axonales respectivos, descritos anteriormente, con respecto al estadio de la enfermedad del glaucoma.

Dado que la pérdida de visión en el glaucoma no se puede recuperar, la detección y el diagnóstico tempranos son esenciales. La evaluación OCT del espesor de la CFNR se ha adoptado cada vez más como una medida clínica objetiva para la detección y evaluación del glaucoma34,71. Este estudio tuvo como objetivo investigar más a fondo los índices in vivo de los axones de RGC que se alteran en las primeras etapas de la enfermedad de glaucoma o que pueden tener potencial para caracterizar diferentes etapas de la enfermedad. Este es el primer estudio que cuantifica las mediciones in vivo del grosor límite de la NFL y el volumen de la prelámina, y evalúa las medidas regionales del grosor de la prelámina en función del estadio de la enfermedad del glaucoma.

El hallazgo más importante es que se pudieron observar diferencias significativas en el NFL límite, el NFL peripapilar, el MRW y el grosor de la prelámina entre el control y los ONH de PG, lo que demuestra que las alteraciones en los parámetros axonales del RGC se pueden cuantificar y detectar in vivo, antes de la pérdida permanente de la visión. Nuestro hallazgo es consistente con estudios previos que informaron daño estructural a la RNFL antes de una pérdida de visión clínicamente detectable24,49,72. De hecho, Kerrigan-Baumrind et al.23 informaron una pérdida del 25% al ​​35% de las CGR y sus axones se asoció con anomalías detectadas mediante pruebas de campo visual automatizadas.

El grosor de la prelámina fue significativamente menor en PG ONH en comparación con los controles en todas las regiones analizadas. El NFL de borde promedio y el NFL peripapilar, el NFL peripapilar superior e inferior, así como el MRW nasal inferior y superior disminuyeron significativamente en los ONH de PG, en comparación con los controles. Sin embargo, la MRA no difirió significativamente entre los PG ONH y los controles en ninguna de las regiones analizadas. Dado que la NFL fronteriza, la NFL peripapilar y la MRW también fueron significativamente menores en las ONH de EG, en comparación con las ONH de control, está indicado su uso potencial en la identificación del glaucoma en etapa temprana.

Además, varias regiones específicas de NFL fronteriza, NFL peripapilar, MRW y MRA difirieron significativamente entre PG, EG y MAG ONH, lo que sugiere que otros índices relacionados con los axones pueden ser útiles para determinar el estadio de la enfermedad. Aquí, la NFL peripapilar temporal superior en las ONH de PG fue más gruesa que en las ONH de EG, y el grosor de la NFL peripapilar difirió entre EG y MAG en todas las regiones, excepto en las regiones superior, nasal superior y nasal inferior, lo que coincide con estudios previos que informaron que la NFL peripapilar tienen buena sensibilidad diagnóstica para la detección de glaucoma73,74,75 y también indican progresión de la enfermedad76,77. Se ha demostrado que las mediciones in vivo de la NFL peripapilar son preferibles para la detección de glaucoma a los parámetros de espesor retiniano de la mácula37,78,79,80. Además, Sung et al.81 informaron que el espesor peripapilar NFL (medida automatizada por Cirrus SD-OCT) superó al área del borde, el volumen de la copa y la relación copa-disco vertical para la discriminación del glaucoma, particularmente en el glaucoma temprano, mientras que en el glaucoma avanzado, el área del borde y la NFL peripapilar fueron comparables. De manera similar, en participantes con glaucoma moderado-avanzado (VF MD promedio: − 10,4 ± 8,5 dB), Mwanza et al.33 no informaron diferencias en la capacidad de diagnóstico de glaucoma entre los parámetros ONH y las medidas de espesor peripapilar NFL adquiridas utilizando el dispositivo Cirrus SD-OCT.

Gardiner et al.46 sugirieron que MRW y MRA pueden ser parámetros más sensibles para la detección temprana del glaucoma, siendo preferible la NFL peripapilar para monitorear el cambio estructural. Sin embargo, en este estudio, la ARM no difirió significativamente entre los ojos PG y los de control en ninguna de las regiones analizadas. Sugerimos que parámetros como el NFL límite, el NFL peripapilar y el MRW pueden ser mejores indicadores de la aparición temprana del glaucoma, mientras que el NFL límite, el NFL peripapilar, el MRW y el MRA también proporcionan información sobre el estadio de la enfermedad.

Nuestro estudio es el primero en cuantificar regiones específicas del grosor y el volumen de la prelámina in vivo en GPAA humano. Una reducción significativa en el grosor y el volumen de la prelámina regional se asoció con una disminución de la sensibilidad de la FV. El espesor de la prelámina fue significativamente menor en PG y EG ONH en comparación con los controles, aunque no difirió significativamente entre PG y EG, o entre EG y MAG en ninguna región de ONH. Esto sugiere que regiones específicas de la prelámina se adelgazan antes de que se produzca una pérdida de visión clínicamente detectable. Aunque no se observaron diferencias en el volumen de la prelámina entre las primeras etapas del glaucoma o los controles, el volumen de la prelámina se correlacionó significativamente con la FV MD, lo que indica un papel potencial en el seguimiento clínico de la progresión de la enfermedad. Nuestros hallazgos son consistentes con la compresión de la prelámina en las primeras etapas del glaucoma, seguida de una pérdida neural con avance de la neuropatía óptica glaucomatosa.

Los análisis multivariados mostraron que la edad y la longitud axial tienen asociaciones significativas con los parámetros relacionados con el axón, y que estos factores deben tenerse en cuenta cuando se aplican en un entorno clínico para la evaluación del glaucoma. El hallazgo no es sorprendente en vista de la conocida disminución relacionada con la edad en la densidad de los axones de las CGR82 a una tasa del 0,5% por año83 y la reducción de la sensibilidad en todo el campo visual ocurre como parte del proceso de envejecimiento normal84. La asociación de la longitud axial con una MRW promedio, superior e inferior más delgada, y la mayoría de las regiones de la NFL fronteriza podría atribuirse a ojos más grandes que tienen ONH más grandes85,86. La ARM se ajusta al tamaño ocular y no mostró ninguna asociación con la longitud axial. Además, dado que informamos una asociación positiva entre el CCT y el grosor prelaminar en algunas regiones, el CCT también debe tenerse en cuenta en los análisis de las medidas del grosor de la prelamina derivadas de OCT. Si bien las mediciones de la prelámina son prometedoras, estas mediciones pueden verse confundidas por la vasculatura de ONH, lo que produce sombras significativas y atenuación de la señal de OCT.

En resumen, aquí informamos sobre nuevas medidas cuantitativas de la cabeza del nervio óptico en función de diferentes grados de neuropatía óptica glaucomatosa según lo determinado por la clasificación del estadio de la enfermedad. De las nueve regiones de espesor de la prelámina medidas, todas pudieron distinguir entre ONH en el grupo preperimétrico o en el grupo de glaucoma temprano en comparación con las cabezas nerviosas ópticas de control sanas, lo que indica que el espesor de la prelámina era un parámetro importante para la detección del glaucoma antes de que se detectara la pérdida de visión. Además, las ocho regiones específicas de la NFL fronteriza también pudieron diferenciar entre aquellos ONH con glaucoma temprano y controles sanos, mientras que el valor medio para la NFL fronteriza pudo distinguir entre etapas sucesivas de glaucoma, incluso entre cabezas de nervios ópticos glaucomatosos preperimétricos y controles. , proporcionando otra medida novedosa para la detección temprana antes de la pérdida de visión y también para el seguimiento del estadio de la enfermedad. Esto último fue consistente con que la NFL límite tuviera una correlación significativa con la sensibilidad del campo visual, que era más fuerte que la del grosor de la prelámina. Volumen de prelámina, la tercera medida novedosa utilizada en este estudio; no fue capaz de distinguir entre control y glaucoma en etapa temprana.

El diagnóstico de glaucoma sigue siendo un desafío debido a la naturaleza lentamente progresiva de la enfermedad y la sensibilidad para las pruebas de glaucoma preperimétrico (revisado por 87). Nuestros datos reportados aquí sobre mediciones de regiones específicas del límite NFL y el espesor de la prelámina (previamente no informados) tienen potencial para un papel clínico en la predicción de los nervios ópticos en riesgo de desarrollar neuropatía óptica glaucomatosa y la caracterización del estadio de la enfermedad. Además, su asociación estructura-función con la sensibilidad del campo visual indica su uso en el seguimiento del estadio de la enfermedad. El concepto del nuevo grosor del borde NFL sostiene potencial de utilidad clínica, ya que se deriva como medida de la apertura de la membrana de RPE/Bruch, considerada un plano de referencia estable. Este último se recomienda como un margen de disco robusto basado en OCT88, lo que facilita la segmentación de los parámetros (Nomenclatura internacional para panel OCT89) más fácil de segmentar que las medidas RNFL circumpapilares tradicionales, además de confiable incluso en discos inclinados90.

Todos los autores tienen control total de todos los datos primarios y aceptan permitir que Scientific Reports revise sus datos previa solicitud al autor correspondiente.

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N. White ha fallecido.

Facultad de Optometría y Ciencias de la Visión, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

RL Bartlett, BE Frost, KE Mortlock, JR Fergusson, N White, JJ Morgan, RV North y J Albon

Instituto de Cardiff para la ingeniería y reparación de tejidos, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

RL Bartlett, KE Mortlock, JR Fergusson, N. White y J. Albon

Laboratorios de Bioimagen Vivat Scientia, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

RL Bartlett, KE Mortlock, JR Fergusson, N White, RV North y J Albon

Escuela de Biociencias, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido

SER escarcha

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JA, RN, KM, NW y JM contribuyeron a la concepción del estudio. Todos los autores contribuyeron al diseño del estudio y al desarrollo de técnicas. La preparación del material, la recopilación de datos y el análisis fueron realizados por RB, BF y JF. El primer borrador del manuscrito fue escrito por RB y todos los autores comentaron sobre versiones anteriores del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a J. Albon.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Bartlett, RL, Frost, BE, Mortlock, KE y col. Cuantificar biomarcadores de degeneración axonal en glaucoma temprano para encontrar el disco en riesgo. Informe científico 12, 9366 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12036-4

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Recibido: 02 de septiembre de 2021

Aceptado: 31 de marzo de 2022

Publicado: 07 de junio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12036-4

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