Aprendizaje profundo multimodal de anomalías del fondo de ojo y factores de riesgo tradicionales para la predicción del riesgo cardiovascular

Dec 26, 2023

npj Digital Medicine volumen 6, número de artículo: 14 (2023) Citar este artículo

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La enfermedad cardiovascular (ECV), la principal causa de muerte a nivel mundial, se asocia con factores de riesgo subyacentes complicados. Desarrollamos un modelo de inteligencia artificial para identificar ECV utilizando datos multimodales, incluidos factores de riesgo clínicos y fotografías del fondo de ojo del Samsung Medical Center (SMC) para desarrollo y validación interna y del UK Biobank para validación externa. El modelo multimodal logra un área bajo la curva característica operativa del receptor (AUROC) de 0,781 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,766–0,798) en el SMC y de 0,872 (IC del 95%: 0,857–0,886) en el Biobanco del Reino Unido. Además, observamos una asociación significativa entre la incidencia de ECV y el riesgo previsto de los pacientes en riesgo en el Biobanco del Reino Unido (índice de riesgo [HR] 6,28, IC 95 %: 4,72–8,34). Visualizamos la importancia de las características individuales en la fotografía y los factores de riesgo tradicionales. Los resultados destacan que la fotografía del fondo de ojo no invasiva puede ser un posible marcador predictivo de ECV.

Se estima que las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan el 31% de las muertes en todo el mundo y 17,3 millones de personas mueren a causa de enfermedades cardiovasculares cada año. A pesar de los esfuerzos globales en salud pública y el creciente conocimiento médico, la alta carga de ECV rara vez disminuye debido a factores de riesgo complicados que requieren modificaciones farmacéuticas y de comportamiento a largo plazo1. Aunque ninguna herramienta de detección y detección rentable es clínicamente adaptable para predecir las enfermedades cardiovasculares, las herramientas de evaluación de riesgos como la puntuación de riesgo de Framingham y la evaluación sistemática europea del riesgo coronario están bien establecidas, con modelos estadísticos que combinan factores de riesgo tradicionales como la edad. , sexo, colesterol total y lipoproteínas de alta densidad (HDL), presión arterial, tabaquismo y diabetes2,3,4. En las últimas décadas se han realizado esfuerzos persistentes para mejorar los modelos de predicción de riesgos mediante la identificación y reclasificación de factores de riesgo5,6.

Revisiones sistemáticas recientes han demostrado que la evaluación tradicional del riesgo cardiovascular puede predecir en exceso o en defecto los riesgos de ECV, y tiene beneficios limitados en los resultados de los pacientes7. Incluso ahora, identificar los mejores modelos de evaluación de riesgos es difícil dadas las diferencias en las categorías de riesgo, la disponibilidad de cohortes comparables y la heterogeneidad de las poblaciones en riesgo8,9. Recientemente se han sugerido biomarcadores prometedores directamente relacionados con la inflamación y las cargas ateroscleróticas, como el índice tobillo-brazo, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la puntuación de calcio en las arterias coronarias (CAC); sin embargo, estos modelos no tradicionales rara vez han mostrado una mejora significativa en las predicciones de ECV8.

La visualización no invasiva de anomalías vasculares ateroscleróticas, como la tomografía computarizada cardíaca o la ecografía carotídea, es una de las evaluaciones clínicas más precisas para pacientes con probabilidad de ECV previa a la prueba baja a intermedia10,11,12,13. Sin embargo, se ha desaconsejado el cribado rutinario de las arterias coronarias o carótidas debido a su baja rentabilidad clínica y coste-efectividad en pacientes con menores factores de riesgo14. Por el contrario, las fotografías del fondo de ojo (FP) se utilizan ampliamente en exámenes de detección de enfermedades oculares porque son rentables. Además, la PF proporciona más información para evaluar el riesgo de ECV, incluida la visualización no invasiva de anomalías vasculares ateroscleróticas. La relación patológica entre los cambios microvasculares retinianos y las anomalías vasculares sistémicas ha sido bien reconocida15,16,17,18.

Aunque aún no se ha establecido una guía clínica para el diagnóstico de ECV mediante PF, los enfoques de inteligencia artificial han demostrado que la PF predice biomarcadores relacionados con ECV, así como eventos de ECV19,20,21,22,23. Rim et al. sugirieron que la PF predijo una puntuación CAC, y Poplin et al. demostraron que la PF podría ser un predictor de factores de riesgo cardiovascular, incluida la edad, el sexo, el tabaquismo y la presión arterial sistólica, y de eventos cardíacos adversos importantes. También intentaron predecir futuros eventos cardiovasculares. También es importante diagnosticar los factores de riesgo de ECV mediante modelos predictivos no invasivos y rentables. Esto se debe a que, en los países de ingresos bajos y medianos donde las instalaciones de laboratorio y los médicos son limitados y la carga de ECV está aumentando24, estos modelos predictivos son particularmente prometedores para un diagnóstico preciso de ECV y la identificación de individuos de alto riesgo.

Este estudio tuvo como objetivo desarrollar y evaluar un método automatizado para predecir las ECV actuales, según lo definen los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), utilizando FP. Simultáneamente comparamos los resultados con puntuaciones de riesgo tradicionales para la predicción de ECV. Utilizando el aprendizaje profundo multimodal, este estudio intentó combinar las anomalías del fondo de ojo de la retina debidas a la PF con los factores de riesgo epidemiológicos tradicionales para una mejor predicción de las ECV. Hasta donde sabemos, tanto la oftalmoscopia tradicional como la fotografía retiniana recientemente digitalizada no han sido validadas clínicamente como técnicas estandarizadas para identificar ECV15,25. Los estudios clínicos que investigan la relación entre las anomalías microvasculares de la retina y las ECV se limitan principalmente a datos de imágenes de la retina con etiquetas clínicas o PF con clasificación específica de las anomalías ateroscleróticas vasculares15,18. Mientras tanto, la evaluación automatizada de imágenes de la retina mediante un análisis profundo de redes neuronales convolucionales no requiere la extracción manual de características, como la clasificación, lo que permite el análisis de datos de imágenes de gran tamaño sin perder diversos patrones de anomalías de la retina, incluida la vasculatura. Además, el método de aprendizaje profundo multimodal tiene beneficios potenciales al cuantificar simultáneamente los riesgos de ECV de la PF junto con los factores de riesgo clínicos utilizados en las herramientas tradicionales de evaluación de riesgos.

Utilizamos 1758 imágenes para casos de ECV y 1760 imágenes para controles sin ECV del Samsung Medical Center (SMC) para el desarrollo del modelo. Para la validación del modelo, utilizamos 1421 imágenes para casos de ECV y 1533 imágenes para controles sin ECV de SMC, y 613 imágenes para casos de ECV y 10,685 imágenes para controles del Biobanco del Reino Unido. Las características básicas de los pacientes se resumen en la Tabla 1. Los controles sin ECV se submuestrearon aleatoriamente, correspondiente al número de casos (1758 y 1421 imágenes) en los conjuntos de desarrollo y validación interna, respectivamente. La proporción de pacientes con diabetes e hipertensión en el SMC era mucho mayor que en el Biobanco del Reino Unido. Nuestro modelo logró una curva característica operativa del receptor (AUROC) de hasta 0,905 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,891–0,919) utilizando datos multimodales para validación externa.

Presentamos los índices de los modelos en la Tabla 2 por razones de brevedad (Modelos 1 a 11). Nuestras redes multimodales (modelos 5, 8-11) se desarrollaron utilizando FP y factores de riesgo clínico (CRF), mientras que las redes neuronales profundas (DNN) (modelos 3 y 7) se desarrollaron utilizando solo CRF (Fig. 1). Las curvas de características operativas del receptor (ROC) de los modelos se muestran en la Fig. 2. La diferencia en las AUROC entre la regresión logística y la DNN no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, el AUROC de 0,781 (IC del 95%: 0,766–0,798) para la red multimodal (Modelo 5) fue significativo y marginalmente mayor que el de 0,766 (IC del 95%: 0,747–0,783) para el DNN (Modelo 3) en la validación interna ( Tabla 2 y Fig. 2a (valor p = 0,047). El modelo multimodal (Modelo 5) logró una precisión, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) de 0,683, 0,871, 0,508, 0,621 y 0,810, respectivamente, mientras que el DNN (Modelo 3) lograron precisiones, sensibilidades, especificidades, VPP y VPN de 0,719, 0,749, 0,691, 0,692 y 0,748, respectivamente (Tablas complementarias 1-2). Además, evaluamos el DNN según períodos de latencia de 0 y 3 meses para definir casos de ECV (Tabla complementaria 3), y observamos desempeños similares con el modelo principal usando un período de latencia de 6 meses. Un modelo conjunto (Modelo 4) de CNN para FP y regresión logística para CRF logró un AUROC de 0,788 (IC 95%: 0,772–0,804), que no fue significativamente diferente del de la red multimodal (Modelo 5) (Fig. 2a; valor p = 0,541).

Para CNN se utiliza la arquitectura DenseNet-169 con capas convolucionales (es decir, bloques densos). El número de nodos se especifica en cada capa completamente conectada. Las últimas tres capas tienen una tasa de deserción del 0,3. Red neuronal profunda DNN, red neuronal convolucional CNN.

Curvas características de funcionamiento del receptor en el conjunto de validación interna (a) y conjunto de validación externa (b). El rendimiento de los modelos (modelos 1 a 5) se describe en la Tabla 2. 1 Las diferencias en AUROC entre la regresión logística y el DNN no son significativas (valor de p = 0,079 en a y valor de p = 0,531 en b). 2La diferencia en AUROC entre la DNN y la red multimodal es marginalmente significativa (valor p = 0,047). 3La diferencia en AUROC entre el modelo de conjunto (D169 + regresión logística) y la red multimodal no es significativa (valor p = 0,541). 4La diferencia en AUROC entre la DNN y la red multimodal es significativa (valor p = 0,004). 5La diferencia en AUROC entre el modelo de conjunto (D169 + regresión logística) y la red multimodal es significativa (valor p < 2 × 10−16). Área AUROC bajo la curva característica operativa del receptor, intervalo de confianza de IC, D169 DenseNet-169, fotografías del fondo de ojo de FP, regresión logística, factores de riesgo clínico de CRF, CRF, red neuronal profunda DNN.

Las puntuaciones de riesgo previstas de los Modelos (Modelos 3 y 5) se asociaron con la prevalencia de ECV (Fig. 3a). Los odds ratios (OR) entre los grupos de mayor y menor riesgo derivados de la probabilidad prevista fueron 43,51 (IC del 95%: 26,99–70,15) y 21,58 (IC del 95%: 14,13–32,94) para la red multimodal y DNN, respectivamente. Observamos un patrón creciente de OR en todos los grupos de riesgo en ambos modelos. Todos los OR de la red multimodal fueron superiores a los OR del DNN en cada grupo de riesgo, excepto el segundo grupo del DNN.

Odds ratio con intervalo de confianza del 95% (barra de error) según los grupos de riesgo en comparación con el grupo de menor riesgo en el conjunto de validación interna (a) y conjunto de validación externa (b). D169 + DNN y DNN son idénticos en el Modelo 5 y el Modelo 3 en la Tabla 2, respectivamente. Enfermedad cardiovascular ECV, D169 DenseNet-169, red neuronal profunda DNN, fotografías del fondo de ojo de FP, factores de riesgo clínico de CRF.

Probamos externamente el rendimiento de un conjunto independiente de biobancos del Reino Unido. En total, se seleccionaron para las pruebas 11.091 participantes del Biobanco del Reino Unido. Nuestro modelo multimodal (Modelo 5) logró un AUROC de 0,872 (IC del 95 %: 0,857–0,886), que fue significativamente mayor que el AUROC de 0,849 (IC del 95 %: 0,830–0,868) para el DNN (Modelo 3) (Tabla 2 y Fig. .2b; valor p = 0,004). El AUROC de la red multimodal (Modelo 5) fue significativamente mayor que el AUROC del modelo de conjunto (Modelo 4) de CNN y regresión logística (Fig. 2b; valor de p <2 × 10-16). Las RUP en el Biobanco del Reino Unido mostraron un patrón similar al de las RUP en el SMC (Fig. 3b). La mayoría de las OR para la red multimodal (Modelo 5) fueron más altas que las de DNN (Modelo 3). Cuando el modelo multimodal se entrenó con todos los datos de SMC, el AUROC en la validación externa aumentó aún más (Modelo 8 frente a Modelo 5).

Comparamos redes multimodales, incluidas CRF (Modelo 8) y CRF no invasivo (Modelo 9), entrenadas con todos los datos de SMC. La CRF no invasiva incluyó sexo, edad, presión arterial sistólica (PAS), diabetes e hipertensión. Además, calculamos el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) a 10 años de la ecuación de cohorte agrupada (PCE)4 (modelo 6) en el conjunto de validación externa (AUROC 0,677, IC 95 %, 0,658–0,696). La Figura 4 y la Tabla 2 muestran el AUROC de los modelos. La red multimodal entrenada con FP y CRF (Modelo 8) fue significativamente mayor que la red entrenada con FP y CRF no invasivo (Modelo 9) (valor p <2 × 10-16). Además, para los pacientes clasificados como con o no ECV con confianza mediante la cuantificación de incertidumbre, los Modelos 10 y 11 lograron AUROC de casi 0,9, sin diferencias significativas (valor de p = 0,578). El modelo 10 predijo con confianza 591 casos de ECV de 9116 participantes, mientras que el modelo 11 predijo 420 casos de ECV de 7219 participantes.

El rendimiento de los modelos (Modelos 6 a 11) se describe en la Tabla 2. Los modelos se entrenaron con datos multimodales en el conjunto de datos SMC. 1La diferencia en AUROC entre los Modelos 8 y 9 es significativa (valor p <2 × 10-16). 2La diferencia en AUROC entre los Modelos 10 y 11 no es significativa (valor p = 0,578). AUROC Área bajo la curva de características operativas del receptor, ecuación de cohorte agrupada PCE, red neuronal profunda DNN, factores de riesgo clínico CRF, SMC Samsung Medical Center.

Investigamos la incidencia de ECV en pacientes en riesgo según las puntuaciones previstas. Seleccionamos 10.784 puntos de datos multimodales de 10.588 pacientes en riesgo. Las puntuaciones previstas de los Modelos 8 y 9 se asociaron estadísticamente con la incidencia de ECV en pacientes en riesgo (Tabla complementaria 4 y Figuras complementarias 2 y 3). Además, estratificamos a los pacientes en riesgo según el riesgo de ASCVD a 10 años (Tabla complementaria 5). Los pacientes en riesgo categorizados como casos de ECV y aquellos con un alto riesgo de ASCVD a 10 años tuvieron un mayor riesgo de ECV (Tabla 3; índice de riesgo [HR] = 5,24 [IC 95 %: 4,02–6,82] para el Modelo 9). Además, el efecto de la red multimodal sobre la ECV fue prominente en el grupo de riesgo de ASCVD de 10 años de límite bajo (HR = 2,10 [IC 95 %: 1,24–3,54] para el Modelo 9). En los modelos 10 y 11, con cuantificación de la incertidumbre, el riesgo de ECV también aumentó significativamente en pacientes en riesgo que se predijo que tendrían ECV (Fig. 5 y tablas complementarias 6-7; HR = 6,28 [IC del 95%: 4,72-8,34). ] para el modelo 11).

Gráficos de Kaplan-Meier para ECV incidente en pacientes en riesgo según la clase prevista del Modelo 10 (a) y el Modelo 11 (b). Enfermedad cardiovascular ECV.

Nuestra red multimodal se puede interpretar mediante la cuantificación de la incertidumbre26, la explicación aditiva de Shapley (SHAP)27 y el mapeo de activación de clases ponderado por gradiente (Grad-CAM)28. La Fig. 6 muestra tres verdaderos positivos seleccionados al azar con interpretaciones en el conjunto de validación externa. En el primer ejemplo, el modelo predijo un resultado de 0,716 (intervalo de incertidumbre del 95%; 0,581–0,863). Debido a que el intervalo no incluía un umbral de clasificación de 0,5, la predicción se consideró confiable. Luego, las variables de entrada se interpretaron con valores SHAP que indican la importancia de la característica. La hipertensión mostró la característica de mayor importancia en la predicción de ECV. Finalmente, Grad-CAM, que se basa en el mecanismo de atención, destacó el disco óptico y los vasos sanguíneos. Las características importantes que contribuyen a la predicción de la ECV varían entre los pacientes.

Las puntuaciones previstas (salida) se describen con la probabilidad de la muestra y el intervalo de incertidumbre del 95% (izquierda). Los valores SHAP para las contribuciones de las variables se muestran en el medio. La importancia de la característica positiva (rojo) indica que la variable puede ser un factor de riesgo para predecir ECV, mientras que una variable negativa (azul) indica una característica protectora. Generación de mapas de calor con fotografías de fondo de ojo usando Grad-CAM (derecha). Enfermedad cardiovascular ECV, mapeo de activación de clases ponderado por gradiente Grad-CAM, explicación aditiva SHAP Shapley.

Desarrollamos un modelo de aprendizaje profundo multimodal para la predicción del riesgo de ECV utilizando dos conjuntos de datos independientes. Diseñamos una red integrada de aprendizaje profundo que combina dos redes utilizando dos modalidades diferentes: FP y CRF. Se construyó una red neuronal convolucional (CNN) con una arquitectura de aprendizaje profundo de última generación para obtener imágenes de datos y se desarrolló un DNN simple para CRF. Utilizando conjuntos de validación internos y externos, confirmamos el rendimiento predictivo de la red multimodal y DNN. La fotografía del fondo de ojo de la retina es un buen indicador no invasivo de los cambios microvasculares. Sin embargo, un estudio reciente desarrolló un modelo de sólo imágenes que logró un AUROC de 0,70, lo que justifica más estudios para mejorar el rendimiento de la predicción20. El fondo de retina tiene el potencial de evaluar biomarcadores, como la proteína C reactiva19.

Los FRC, como la edad, el sexo, la PAS, el colesterol total, el colesterol HDL, la diabetes y la hipertensión, son factores de riesgo cardiovascular bien conocidos. Un AUROC de 0,73 para predecir eventos cardíacos adversos mayores en un modelo multimodal desarrollado por Poplin et al. indicó que el uso de varios factores puede conducir a mejores resultados predictivos20. Nuestros resultados también mostraron que la PF puede ser un factor de riesgo cardiovascular en el diagnóstico de ECV en la actualidad, y un modelo multimodal puede obtener un rendimiento significativamente mayor que un modelo con una única modalidad (Tabla 2 y Figs. 2, 3). Este patrón fue más pronunciado en nuestra red multimodal que en la DNN, cuando se validó externamente utilizando el Biobanco del Reino Unido. Curiosamente, los AUROC del Biobanco del Reino Unido eran mucho más altos que los del SMC. Los pacientes con SMC que visitaron el Departamento de Oftalmología podrían tener más enfermedades subyacentes que los del Biobanco del Reino Unido, que fueron considerados participantes generalmente más sanos. Las diferencias raciales también pueden afectar estos resultados. Desarrollamos los modelos utilizando un conjunto de datos equilibrado y los validamos externamente utilizando un conjunto de datos altamente desequilibrado. Esta variación puede haber afectado las diferencias en el rendimiento. Además, presentamos el potencial de una red multimodal entrenada únicamente con FP y CRF no invasivo. El AUROC del Modelo 11 con CRF y FP no invasivos usando incertidumbre no fue significativamente diferente del AUROC del Modelo 10 usando mediciones clínicas invasivas. La predicción con CRF no invasivo puede ser esencial para diagnosticar ECV en entornos clínicos con recursos limitados. Además, nuestros resultados resaltaron una asociación significativa entre la incidencia de futuros eventos de ECV y las puntuaciones previstas. Los resultados indican que nuestros modelos multimodales también tienen el potencial de predecir futuros eventos de ECV.

Estudios previos18,29,30,31,32 han demostrado que las anomalías microvasculares de la retina están directamente asociadas con un mayor riesgo de ECV; sin embargo, no han sido evaluados clínicamente. No obstante, también se ha aplicado el aprendizaje profundo para extraer información más detallada de las imágenes del fondo de ojo para predecir la determinación del riesgo de ECV19,20,33,34,35. Curiosamente, Rim et al. desarrollaron un modelo de aprendizaje profundo para predecir el riesgo cardiovascular utilizando puntuaciones CAC a partir de fotografías de retina19. Mostraron el potencial de las fotografías de retina como predictor de ECV. En otros estudios, los factores de riesgo cardiovascular, incluida la edad y el sexo, se asociaron con la PF retiniana20,21. Tradicionalmente se han realizado otros estudios para predecir la ECV utilizando factores de riesgo convencionales36,37,38. Se han descubierto otros biomarcadores para diagnosticar ECV39. Por el contrario, los algoritmos de última generación nos permiten desarrollar un modelo con datos multimodales. Actualmente nos centramos en predecir las enfermedades cardiovasculares para ayudar a diagnosticar a los pacientes con información médica de fácil acceso. También sugerimos que las puntuaciones previstas por nuestro modelo se asociaron con futuros eventos de ECV. Nuestro modelo multimodal, entrenado con FP, CRF y CRF no invasivo, demostró una mejora en la reclasificación de casos y controles cuando se combinó una nueva modalidad (imágenes) (Tabla 3). Nuestros resultados sugieren que este enfoque puede ayudar a predecir y prevenir enfermedades complejas como las ECV.

Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. Primero, definimos los casos de ECV como participantes diagnosticados con ECV en un único centro médico. Esta definición operativa podría estar sesgada porque algunos pacientes pueden haber sido diagnosticados con ECV en otros centros médicos. Sin embargo, validamos externamente nuestros modelos utilizando el Biobanco del Reino Unido. En segundo lugar, entrenamos nuestro modelo utilizando datos de una muestra relativamente pequeña. Excluimos a los participantes a los que les faltaban imágenes del fondo de ojo de la retina o registros médicos electrónicos (EMR). Sin embargo, para generalizar, entrenamos previamente 30.000 imágenes sin etiquetar con aprendizaje no supervisado y asignamos una porción suficientemente grande a los datos de prueba. El número de muestras en el conjunto de entrenamiento fue casi idéntico al del conjunto de validación interna. Además, observamos resultados consistentes utilizando el Biobanco del Reino Unido como conjunto de validación externa. En tercer lugar, el conjunto de datos utilizado para el desarrollo del modelo no representaba la verdadera incidencia de ECV. Establecimos el umbral de clasificación en 0,5 en el desarrollo. Aplicamos un umbral idéntico en la validación externa, que estaba desequilibrado en términos del resultado de ECV. El modelo predijo un paciente invisible, independientemente de la distribución. Además, observamos resultados consistentes en el conjunto de datos desequilibrado (613 casos de ECV versus 10,685 controles sin ECV). En cuarto lugar, los participantes cuyos datos se utilizaron para entrenar nuestro modelo procedían de un solo país, pero la validación externa realizada en otro país fue consistente. En estudios futuros, entrenar un modelo con un conjunto de datos integrado o transferir el aprendizaje de un conjunto de datos grande al conjunto de datos objetivo puede mejorar el rendimiento de la predicción. Quinto, este estudio tuvo un diseño retrospectivo. Nuestro modelo mostró que las características entrenadas de una imagen del fondo de ojo de la retina están asociadas con eventos cardiovasculares y podrían ser un nuevo factor de riesgo cardiovascular. No obstante, observamos una asociación entre la puntuación prevista y futuros eventos de ECV. Utilizando el concepto de aprendizaje profundo multimodal, se requiere trabajo futuro para desarrollar y evaluar modelos avanzados de inteligencia artificial multimodal con varios tipos de datos, como imágenes, EMR, señales biológicas y factores ambientales. También es importante encontrar el modelo óptimo utilizando el aprendizaje profundo además de los métodos recientes de aprendizaje automático automatizado40,41. Además, la adopción de tales modelos en el sistema de salud pública o en las clínicas requiere un análisis de costo-efectividad para comparar los modelos CRF y CRF no invasivos.

En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que el fondo de ojo de la retina se puede utilizar como biomarcador para predecir el riesgo cardiovascular utilizando dos conjuntos de datos independientes. Mostramos mejores resultados, incluido el fondo de retina, para clasificar los casos de ECV. Se necesitan estudios futuros para desarrollar un modelo multimodal utilizando factores no invasivos y determinar las implicaciones clínicas en los PF retinianos.

Este estudio utilizó un método de aprendizaje profundo multimodal para predecir ECV y simultáneamente evaluó su desempeño con factores de riesgo de ECV clínicos en los conjuntos de validación.

La Junta de Revisión Institucional (No: 2016-05-561) del SMC otorgó la aprobación ética para el protocolo del estudio. El uso del Biobanco del Reino Unido fue aprobado por el Comité Nacional de Ética de la Investigación (Referencia REC 11/NW/0382). Los datos del SMC se recopilaron retrospectivamente y se anonimizaron en el almacén de datos clínicos del SMC. Utilizamos datos del SMC de pacientes que dieron su consentimiento informado para la investigación. Todos los participantes en el Biobanco del Reino Unido dieron su consentimiento informado por escrito.

Se incluyeron en el estudio pacientes que visitaron el SMC entre marzo de 2010 y mayo de 2016 con PF disponible. La FP retiniana y la EMR coincidente se obtuvieron retrospectivamente. Se excluyeron los pacientes con patología retiniana o vítrea que afecte la detección de cambios microvasculares en el FP (p. ej., desprendimiento de retina, degeneración macular o hemorragia vítrea). Las imágenes del fondo de ojo fueron revisadas por un oftalmólogo, y aquellas de enfermedades de la retina o de baja calidad, incluidas imágenes borrosas, artefactos, subexpuestas y de muy bajo contraste, se eliminaron del conjunto de desarrollo. Además, se aplicaron códigos de diagnóstico (Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión, CIE-10, H33 y H353, H431) para excluir la FP de enfermedades de la retina. Los diagramas de flujo de la población de estudio se muestran en la figura complementaria 1.

Según el código de diagnóstico de la EMR, los casos de ECV se definieron como adultos (≥18 años) que visitaron nuestra clínica con enfermedad coronaria (CIE-10, I20-I25) o enfermedad cerebrovascular (CIE-10, I63-I69). al menos 6 meses antes de que se tomara la FP de retina. Los controles sin ECV se definieron como adultos sin ECV. Establecimos un período de latencia de 6 meses porque se asumió que era el período de tiempo entre la presentación de los síntomas y el diagnóstico.

Seleccionamos 2543 pacientes con FP y EMR de 37 395 pacientes con FP retiniana en el SMC entre 2010 y 2016. Los pacientes en el grupo de control sin ECV fueron seleccionados al azar para un muestreo insuficiente para evitar un sobreajuste. Los participantes se dividieron aleatoriamente en dos grupos para el desarrollo y la validación del modelo: 3518 FP y EMR obtenidos de 2026 pacientes para el desarrollo y 2954 FP y EMR obtenidos de 517 pacientes para la validación interna. Se utilizaron imágenes de retina independientes adicionales con EMR incompleta para entrenar previamente el modelo de aprendizaje profundo. Se utilizaron EMR dentro de los 6 meses posteriores a la fecha del examen de fondo de ojo para recopilar datos sobre siete factores de riesgo de ECV clínicos utilizados en la herramienta de riesgo de ECV convencional4. Los datos sobre cinco de los factores de riesgo, incluidos el sexo, la edad, la presión arterial sistólica, la diabetes y la hipertensión, se recopilaron de forma no invasiva del EMR. Los factores de riesgo restantes, el colesterol total y el HDL, se midieron en las muestras de sangre. Los factores de riesgo fueron seleccionados sobre la base de una guía para la evaluación del riesgo de ECV desarrollada por el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA)4. Entre los predictores clínicos, normalizamos la edad, la presión arterial sistólica y los niveles de colesterol total y HDL. Se utilizaron simultáneamente datos de imágenes de retina y siete conjuntos de datos clínicos estructurados para entrenar la red multimodal profunda. Se excluyeron los pacientes con datos faltantes.

Para probar la validez externa, seleccionamos participantes elegibles y no identificados de aproximadamente 500 000 participantes en una cohorte prospectiva, el Biobanco del Reino Unido (Figura 1 complementaria). Para la validación externa, los participantes del Biobanco del Reino Unido que tenían FP y EMR se definieron de la misma manera que se describe anteriormente. Además, incluimos a pacientes diagnosticados con enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular con los códigos ICD-9 410–412 y 433–438, respectivamente. Finalmente, se obtuvieron 11.298 FP y EMR de 11.091 pacientes.

Todas las imágenes de la retina se capturaron utilizando una cámara de fondo de ojo (TRC-50DX Retinal Camera; Topcon Corporation, Tokio, Japón). Las imágenes de resolución completa se convirtieron a JPEG con recorte central, volteo aleatorio horizontal y vertical, rotación aleatoria dentro de 30° para aumento de datos, brillo aleatorio con un factor de ajuste de 0,1 y zoom aleatorio con un factor de ajuste de 0,1; Luego se convirtieron a una resolución de 448 × 448 píxeles para su uso en la red neuronal. Todas las imágenes y EMR de pacientes elegibles se identificaron antes de su transferencia a los analistas de datos.

En este estudio, utilizamos un método de aprendizaje profundo multimodal, que es un algoritmo que entrena redes con múltiples fuentes. Se creó una red multimodal para combinar una CNN para imágenes de retina y una DNN para factores de riesgo clínicos (Fig. 1).

Utilizamos la arquitectura DenseNet-169 para analizar los datos de la imagen, que tiene un buen rendimiento con menos parámetros en comparación con otras arquitecturas CNN42. DenseNet-169 consta de cinco capas convolucionales y cuatro bloques densos que incluyen 164 capas convolucionales. Además, lo adjuntamos a capas completamente conectadas para su concatenación. Para mejorar el rendimiento de la clasificación, entrenamos previamente la red neuronal convolucional mediante aprendizaje no supervisado. Construimos un codificador automático con una arquitectura U-Net, incluida la arquitectura DenseNet como codificador y capas convolucionales con una conexión de salto como decodificador. El codificador automático fue entrenado para predecir un FP lo más cercano posible a sí mismo. Utilizamos la arquitectura DenseNet previamente entrenada como parte de la red multimodal.

Usamos un DNN para aprender las interacciones no lineales entre CRF. La red tenía cinco capas completamente conectadas seguidas de una unidad lineal rectificada. Los pesos de las redes se inicializaron aleatoriamente.

Luego, estas dos redes separadas se concatenaron en cuatro capas completamente conectadas con una tasa de abandono de 0,3. Se agregó la capa final con función sigmoidea para realizar la clasificación de la enfermedad. La pérdida de entropía cruzada binaria del modelo se minimizó con un descenso de gradiente estocástico con una tasa de aprendizaje de 0,001, que se redujo 0,9 veces cada 10 épocas y se entrenó en 20 épocas con un tamaño de lote de 4.

Se evaluó el área bajo el AUROC para clasificar a los pacientes con y sin enfermedad, según los valores predictivos. Obtuvimos intervalos de confianza del 95% para el AUROC con 1000 muestras bootstrap. Se realizaron pruebas de DeLong para comparar estadísticamente los AUROC. Además, para la evaluación se utilizaron la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN. Para comparar el rendimiento de la predicción entre los modelos de evaluación de riesgos con y sin imágenes de retina, se realizó una regresión logística multivariable con las puntuaciones de predicción de la red multimodal. Estratificamos las puntuaciones de predicción en deciles y estimamos las OR de cada decil en comparación con el decil más bajo.

Calculamos el riesgo de ASCVD a 10 años utilizando el PCE para compararlo con nuestros modelos4. El riesgo de ASCVD a 10 años se clasificó según la definición dada por la Fundación del Colegio Americano de Cardiología. Obtuvimos un AUROC del riesgo ASCVD a 10 años en el Biobanco del Reino Unido.

En el Biobanco del Reino Unido, confirmamos además que la puntuación prevista está asociada con la incidencia de ECV en pacientes en riesgo. Los pacientes de riesgo se definieron como aquellos a los que no se les diagnosticó ECV al menos 6 meses antes del PF. Realizamos pruebas de rango logarítmico para la incidencia de ECV categorizando los grupos de riesgo según las puntuaciones previstas para los pacientes en riesgo y trazamos la probabilidad de supervivencia utilizando curvas de Kaplan-Meier. Se realizó un análisis de riesgos proporcionales de Cox para estimar los HR y los IC del 95 %. Las categorías fueron baja (20 inferior), alta (20 superior) e intermedia (otros), según la puntuación prevista. Desde otra perspectiva, los pacientes en riesgo también se pueden dividir en dos grupos: pacientes que se predijo que tendrían ECV y aquellos que se predijo que no serían controles de ECV.

Utilizamos TensorFlow (versión 2.9.0, Google, Mountain View, CA, EE. UU.) para entrenar los modelos de aprendizaje profundo y el software R (versión 3.6.3, Viena, Austria) para el procesamiento y evaluación de datos. La significación estadística se fijó en p < 0,05.

Utilizamos tres enfoques para interpretar nuestro modelo; cuantificación de la incertidumbre26, SHAP27 y Grad-CAM28. Primero, la cuantificación de la incertidumbre indica qué tan confiable es el modelo para una predicción determinada. Utilizando nuestro modelo, estimamos el intervalo de incertidumbre de cada muestra de prueba con 100 repeticiones. El intervalo se calculó con un intervalo de credibilidad de colas iguales con un nivel de confianza de 0,05; I0.05 = [q0.03, q0.98] donde qn es el percentil enésimo de la distribución posterior. Supusimos que la clasificación del resultado era segura si el intervalo de incertidumbre del 95% para el resultado no incluía un umbral de clasificación de 0,5. En segundo lugar, utilizamos un marco para interpretar predicciones utilizando SHAP para proporcionar un nivel de importancia de característica para cada predicción. Los valores SHAP son los valores Shapley de expectativa condicional, que demuestran las contribuciones de cada variable individual. Finalmente, utilizamos Grad-CAM para visualizar las regiones importantes resaltadas para que el modelo prediga el objetivo28. Grad-CAM utiliza información de gradiente de la última capa convolucional con retropropagación. Los gradientes se promediaron globalmente para calcular la importancia de los mapas de características para un objetivo. La importancia estimada del mapa de características representa la puntuación de confianza del modelo.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.

No todos los datos del SMC están disponibles públicamente debido a restricciones en el intercambio de datos. Los datos del Biobanco del Reino Unido están disponibles mediante un proceso de solicitud adecuado en https://www.ukbiobank.ac.uk/enable-your-research/apply-for-access. Un investigador interesado puede contactar al autor correspondiente para obtener información adicional.

El código DenseNet utilizado en este estudio está disponible en https://github.com/liuzhuang13/DenseNet. El código fuente y los modelos previamente entrenados para este estudio están disponibles para el autor correspondiente previa solicitud académicamente razonable.

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Esta investigación fue apoyada por una subvención de la Fundación Nacional de Investigación de Corea financiada por el Ministerio de Ciencia y Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (NRF-2022R1A2C2009998) y el Ministerio de Educación del gobierno coreano (NRF-2021R1C1C1007795 y NRF-2022R1I1A4071660), Corea del Sur.

Estos autores contribuyeron igualmente: Yeong Chan Lee, Jiho Cha.

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Dong Hui Lim, Hong-Hee Won.

Departamento de Salud Digital, Instituto Avanzado de Ciencias y Tecnología de la Salud de Samsung (SAIHST), Universidad Sungkyunkwan, Centro Médico Samsung, Seúl, República de Corea

Yeong Chan Lee, Injeong Shim, Dong Hui Lim y Hong-Hee Won

Instituto de Investigación para la Medicina del Futuro, Centro Médico Samsung, Seúl, República de Corea

Yeong Chan Lee

Escuela de Graduados en Estrategia Futura, Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea (KAIST), Daejeon, República de Corea

Jiho Cha

Instituto del Genoma Samsung, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, Seúl, República de Corea

Parque Woong-Yang y Hong-Hee Won

Departamento de Oftalmología, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, Seúl, República de Corea

Se Woong Kang y Dong Hui Lim

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JC, DHL y H.-HW diseñaron el estudio. DHL, SWK, W.-YP y H.-HW proporcionaron los conjuntos de datos utilizados en este estudio. IS y YCL realizaron el preprocesamiento de datos. YCL realizó análisis de aprendizaje profundo, análisis estadístico y validación externa. YCL y H.-HW revisaron los resultados estadísticos. JC y DHL interpretaron los resultados clínicos. YCL y JC escribieron el manuscrito bajo la supervisión de DHL y H.-HW. Todos los autores contribuyeron con revisiones críticas del manuscrito y aprobaron el manuscrito final. YCL y JC contribuyeron igualmente a este trabajo como coautores.

Correspondencia a Dong Hui Lim o Hong-Hee Won.

Woong-Yang Park era empleado de la empresa comercial GENINUS. Los autores restantes no declaran tener intereses financieros o no financieros en competencia.

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Lee, YC, Cha, J., Shim, I. et al. Aprendizaje profundo multimodal de anomalías del fondo de ojo y factores de riesgo tradicionales para la predicción del riesgo cardiovascular. npj Dígito. Medicina. 6, 14 (2023). https://doi.org/10.1038/s41746-023-00748-4

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Recibido: 07 de febrero de 2022

Aceptado: 06 de enero de 2023

Publicado: 02 de febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41746-023-00748-4

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