Comparaciones de eficacia y seguridad entre conservas y conservantes.

Jul 09, 2023

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 5700 (2023) Citar este artículo

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Este ensayo clínico multicéntrico (cuatro instituciones), aleatorizado, enmascarado por un investigador y de grupos paralelos evaluó y comparó la eficacia y seguridad del tartrato de brimonidina conservado y sin conservantes al 0,15 % en el glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión ocular. Sesenta ojos de 60 pacientes con presión intraocular (PIO) ≥ 15 mmHg diagnosticados con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular fueron asignados aleatoriamente a grupos de brimonidina con conservantes (n = 31) y sin conservantes (n = 29). Los ojos inscritos recibieron monoterapia con brimonidina tres veces al día. Las principales medidas de resultado fueron la puntuación de tinción corneal/conjuntival, el índice de enfermedad de la superficie ocular, la puntuación de satisfacción del paciente, la tolerancia al fármaco y la tasa de adherencia al fármaco 12 semanas después de la primera administración. Las mediciones de resultados secundarias incluyeron agudeza visual, PIO, tolerancia a los medicamentos, tiempo de ruptura de la película lagrimal, cambios hemodinámicos que incluyen presión arterial y frecuencia cardíaca, y eventos adversos oculares. Después de 12 semanas, tanto el grupo con conservantes como el grupo sin conservantes mostraron una reducción de la PIO, puntuaciones de tinción corneal y conjuntival, tolerancia a los medicamentos y tasas de cumplimiento similares. El grupo sin conservantes mostró un tiempo de ruptura de la película lagrimal significativamente mejor y una mayor satisfacción del paciente con respecto al uso y manejo de los medicamentos. Las reducciones de la presión arterial sistólica y diastólica durante las 12 semanas fueron significativamente menores en el grupo con conservantes que en el grupo sin conservantes. El tartrato de brimonidina sin conservantes mostró eficacia y seguridad comparables, mejor estabilidad de la película lagrimal corneal y satisfacción del paciente que la brimonidina conservada.

El tartrato de brimonidina es un agonista adrenérgico a2 selectivo que se utiliza para reducir la presión intraocular (PIO) en el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular1,2. Reduce la producción de humor acuoso al provocar vasoconstricción en el segmento anterior y continúa reduciendo la PIO al aumentar el flujo de salida uveoescleral3,4. El tartrato de brimonidina se ha utilizado durante mucho tiempo y comúnmente se considera un colirio de primera línea para reducir la PIO en ojos glaucomatosos. Un estudio comparativo demostró que era el fármaco neuroprotector más eficaz5, aunque con riesgos de complicaciones sistémicas como reducción de la presión arterial y sequedad de boca6.

Los medicamentos para reducir la PIO sin conservantes, envasados ​​en pipetas monodosis y con menos aditivos, han ido sustituyendo gradualmente a una gran parte de los medicamentos conservados. Los medicamentos sin conservantes son fáciles de usar, permiten contar las dosis fácilmente y, lo más importante, son menos tóxicos para la córnea, lo que reduce la irritación y el ojo seco7,8. Actualmente, Alphagan P® (Allergan Inc., Irvine, CA, EE. UU.), el tipo conservado de tartrato de brimonidina comúnmente disponible, contiene el conservante Purite®, un complejo de oxicloro estabilizado que oxida los componentes celulares microbianos, y que se espera que no tenga ningún efecto significativo sobre tejido ocular humano, ya que se descompone al contacto con el aire durante la instilación en componentes naturales de la lágrima como iones de sodio y cloruro, oxígeno y agua9. Si bien los datos de laboratorio han demostrado la toxicidad corneal reducida de Purite en comparación con otros conservantes10,11, la evidencia sobre estos efectos en entornos clínicos reales es escasa. Recientemente, se ha desarrollado una brimonidina sin conservantes para reducir las complicaciones inducidas por los conservantes y aumentar la adherencia del paciente. Dado el uso prolongado de medicamentos para el glaucoma, es importante comprender cómo los componentes de cada formulación pueden afectar la superficie ocular, los síntomas, los parámetros sistémicos y la satisfacción y el cumplimiento general del paciente.

El objetivo principal de este estudio fue comparar prospectivamente la eficacia y seguridad del tartrato de brimonidina al 0,15% sin conservantes con el tartrato de brimonidina al 0,15% con conservantes con respecto a la evaluación de la superficie corneal, la reducción de la PIO, la seguridad y las tasas de adherencia en pacientes con glaucoma de ángulo abierto. o hipertensión ocular. Además, para evaluar los beneficios potenciales de la brimonidina sin conservantes, se analizaron los parámetros oculares y sistémicos y las puntuaciones de satisfacción del paciente y tolerancia a los medicamentos basadas en cuestionarios.

El presente ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, enmascarado por un investigador y de grupos paralelos investigó la eficacia y seguridad de la brimonidina conservada y sin conservantes en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. Las instituciones involucradas fueron el Centro Médico CHA Bundang, el Hospital Yangsan de la Universidad Nacional de Pusan, el Hospital Universitario de Ulsan y el Centro Médico Nowon Eulji. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional del Centro Médico CHA Bundang, el Hospital Yangsan de la Universidad Nacional de Pusan, el Hospital Universitario de Ulsan y el Centro Médico Nowon Eulji y se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki. Este estudio se ajustó a las pautas CONSORT 2010 (www.consort-state.org) y se registró en https://www.clinicaltrials.gov el 23/11/20200 (NCT04647461).

Los participantes se inscribieron en cuatro instituciones desde junio de 2019 hasta enero de 2021. Los participantes fueron completamente informados y dieron voluntariamente su consentimiento por escrito antes de la evaluación y fueron asignados al azar a dos grupos después de brindar su acuerdo; a saber, los grupos de brimonidina sin conservantes en dosis unitarias (Bridin-T®; Hanlim Pharm., Seúl, Corea del Sur) y brimonidina en conservas en dosis múltiples (Alphagan P®). Realizamos una asignación centralizada y automatizada de forma ciega utilizando un sistema de aleatorización interactivo basado en web (IWRS, TnW software Ltd., Seúl, Corea del Sur) que funcionó las 24 h durante todo el período del estudio. Toda la información y las variables del paciente se cargaron en un formulario de informe de caso electrónico basado en la web (versión 1.0, http://www.ecrf.kr, TnW software Ltd., Seúl, Corea del Sur). Se utilizó el mismo paquete externo para el enmascaramiento del producto de investigación de cada grupo, ya que los investigadores estuvieron cegados durante todo el período del estudio. Se indicó a los pacientes que se instilaran brimonidina sin conservantes o con conservantes tres veces al día desde el día 0 y que visitaran la clínica a las 4 y 12 semanas. En las visitas de 4 y 12 semanas, los pacientes se sometieron a mediciones de seguimiento a las 10 a. m. ± 1 h y posteriormente se les instilaron las gotas para los ojos.

A todos los pacientes se les realizó una medición de la agudeza visual mejor corregida (MAVC) y de la PIO mediante tonometría de aplanación de Goldmann, así como una medición del espesor corneal central (CCT). También se sometieron a fotografía de fondo de ojo, fotografía sin rojo, tomografía de coherencia óptica de dominio espectral y examen del campo visual utilizando un analizador de campo Humphrey (Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, EE. UU.). Los cambios glaucomatosos se determinaron como cambios típicos del disco óptico/capa de fibras nerviosas de la retina correspondientes a defectos glaucomatosos reproducibles del campo visual por especialistas en glaucoma en cada institución.

Los criterios de inclusión fueron pacientes ≥ 19 años con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular con una PIO no tratada ≥ 15 mmHg y < 40 mmHg medida mediante tonometría de aplanación de Goldmann por un examinador asignado y enmascarado en la visita de selección después de un período de lavado adecuado. Todos los pacientes que recibieron tratamiento para reducir la PIO se sometieron a un período de lavado de 4 semanas, excepto aquellos que usaban colirios colinérgicos e inhibidores de la anhidrasa carbónica, en los que el período de lavado fue de 5 días. Los ángulos abiertos se determinaron mediante gonioscopia. Si ambos ojos eran elegibles, se inscribía el que tenía la PIO más alta; sin embargo, si ambas PIO eran iguales, se inscribía el ojo derecho.

Los criterios de exclusión fueron BCVA inferior a 20/80, medición CCT extrema (p. ej., fuera del rango de 470 a 591 µm), antecedentes de cierre de ángulo o cierre de ángulo primario, cirugía de glaucoma previa, enfermedad inflamatoria activa previa o actualmente activa, trauma ocular previo. , antecedentes de cirugía intraocular distinta de la simple cirugía de cataratas, tratamiento con láser retiniano, cualquier neuropatía óptica no glaucomatosa, cualquier enfermedad macular o retiniana que afecte la capa de fibras nerviosas del disco/retina y el campo visual, trastornos sistémicos y embarazo. Se excluyeron los pacientes con procedimientos previos de oclusión del punto lagrimal en los últimos meses o que requerían tratamiento tópico (p. ej., ácido hialurónico, ciclosporina, diquafosol, suero autólogo) para la enfermedad grave del ojo seco. También se excluyó de la inscripción a los pacientes que no podían tomar decisiones voluntarias.

Las puntuaciones de tinción conjuntival se evaluaron según la escala del National Eye Institute (0-3) con tinción con fluoresceína después de dividir la conjuntiva en seis áreas. Las puntuaciones de tinción corneal se determinaron según el sistema de clasificación de Oxford (0–5)12,13. El tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT) se midió dos veces, utilizándose los valores promedio para el análisis. Se evaluó la puntuación del índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI©), un instrumento válido y confiable para medir la enfermedad del ojo seco (normal, leve a moderada y grave) y el efecto sobre la función relacionada con la visión14, en la que puntuaciones más altas representaron mayor discapacidad. y malestar. Las puntuaciones de hiperemia bulbar y limbal se evaluaron utilizando la escala de calificación de Efron (0-4)15. Las tasas de adherencia (0-100%) se evaluaron a las 4 y 12 semanas mediante una hoja de autoinforme. Los datos de tolerancia a los medicamentos se adquirieron utilizando una hoja de cuestionario para evaluar la frecuencia y gravedad de los síntomas asociados con el uso de gotas para los ojos, incluidos escozor/ardor, sensación pegajosa, picazón, visión borrosa, sensación arenosa, sequedad, sensibilidad a la luz y dolor/dolor. . El nivel de cada síntoma se calificó de 0 (ninguno) a 3 (grave, que interfiere enormemente con la vida diaria del sujeto) y la duración de cada síntoma como 0 (inmediato: < 5 min) o 1 (continuo: ≥ 5 min). . La PA sistólica (PAS), la PA diastólica (PAD) y la frecuencia cardíaca (FC) se midieron con los pacientes en posición sentada al inicio del estudio y en las visitas de 4 y 12 semanas. En las visitas de las semanas 4 y 12, se midieron la PIO, la PAS, la PAD y la FC a las 10 a. m. ± 1 h. Las PIO se midieron dos veces y el valor promedio se utilizó para el análisis.

Los criterios de valoración principales fueron la puntuación de tinción corneal y conjuntival, la puntuación OSDI, la tolerancia a los medicamentos y las tasas de cumplimiento en las visitas de 12 semanas. Se analizaron y compararon entre los grupos los criterios de valoración secundarios de eficacia: puntuación de tinción corneal y conjuntival, puntuación OSDI en las visitas de 4 semanas y puntuación de PIO, TBUT y hiperemia bulbar/limbal en las visitas de 4 y 12 semanas. Para la evaluación de la seguridad, se analizaron MAVC, PAS, PAD, FC y examen físico a las 4 y 12 semanas y los eventos adversos durante todo el período del estudio.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la superioridad de la brimonidina sin conservantes sobre la conservada en términos de condiciones de la superficie ocular. Aunque no hubo ningún estudio similar al nuestro, diseñado igualmente, se concluyó la superioridad si la diferencia en la puntuación de hiperemia era de 0,87 o más según estudios previos que evaluaron la diferencia en el enrojecimiento ocular en sujetos que usaban gotas para los ojos con y sin conservantes8,16. Dado que se propuso una desviación estándar de 1,0 para la puntuación de hiperemia, suponiendo una tasa de abandono del 30 %, se debe inscribir a un total de 60 pacientes (30 en cada grupo) para proporcionar un poder del 90 % para el cálculo de superioridad. Las características iniciales se compararon entre los grupos conservados y libres mediante las pruebas t de Student o de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas y pruebas de chi-cuadrado y exacta de Fisher para variables categóricas. Las comparaciones intragrupo de mediciones en serie con los datos iniciales se realizaron mediante pruebas t pareadas o de rangos con signos de Wilcoxon. Las comparaciones intergrupales de las mediciones continuas de resultados al inicio, en las visitas de 4 y 12 semanas se realizaron mediante análisis de covarianza después de ajustar los valores iniciales y las covariables, si fuera necesario. Todos los análisis estadísticos se realizaron con PASW Statistics para Windows, versión 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). La significación estadística se estableció en P <0,05. Los datos se presentan como medias ± desviación estándar, a menos que se indique lo contrario.

En total, se inscribieron y aleatorizaron 61 pacientes en cada grupo (29 sin conservantes y 32 conservados; Fig. 1). Antes de usar el colirio, un paciente (retirada del consentimiento) fue excluido del grupo de preservados y, en consecuencia, 60 pacientes comprendieron el conjunto de intención de tratar (ITT). Cinco pacientes (una retirada del consentimiento, cuatro eventos adversos) fueron excluidos del grupo sin conservantes y tres del grupo conservado (una retirada del consentimiento, dos eventos adversos). En consecuencia, se incluyeron 24 y 28 pacientes en el conjunto por protocolo (PP) de grupos sin conservantes y conservados, respectivamente. El grupo sin conservantes mostró una edad media, un CCT inicial y una PAS significativamente más bajos en comparación con el grupo con conservantes. El resto de variables no difirieron significativamente entre los dos grupos (Tabla 1).

Diagrama de flujo de matrícula de asignaturas.

Para el análisis del criterio de valoración principal de eficacia, se compararon las puntuaciones de tinción corneal y conjuntival, las puntuaciones OSDI, la satisfacción del paciente, la tolerancia al fármaco y las tasas de cumplimiento en las visitas de 12 semanas entre los dos grupos (Tabla 2). La tinción corneal/conjuntival y las puntuaciones OSDI no difirieron significativamente entre los grupos sin conservantes y con conservantes. Las tasas de cumplimiento médico también fueron similares entre los grupos. Sin embargo, con respecto a la satisfacción con el medicamento, una mayor proporción de pacientes en el grupo sin conservantes informaron que el envase de dosis unitaria era fácil de abrir (Fig. 2A) y conveniente para el manejo del medicamento (Fig. 2B) en comparación con el grupo con conservantes.

Proporciones de pacientes encuestados con respecto a (A) la facilidad para abrir el envase del medicamento y (B) la conveniencia del manejo del medicamento. Tanto en el grupo por intención de tratar (ITT) como por protocolo (PP), proporciones significativamente mayores de pacientes en el grupo sin conservantes respondieron que era muy fácil abrir el envase del medicamento en comparación con el grupo con conservantes (P < 0,001 para el grupo ITT, P = 0,002 para el grupo PP). Además, una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo sin conservantes informó que el tipo de envase del medicamento no causó inconvenientes para el manejo del medicamento (P = 0,002 para el grupo ITT y P = 0,005 para el grupo PP).

El grupo sin conservantes mostró una puntuación de tinción corneal significativamente menor en comparación con el grupo con conservantes a las 4 semanas (Tabla 3). Además, el grupo sin conservantes mostró una mejor puntuación de tinción corneal en comparación con el valor inicial. Por el contrario, las puntuaciones de tinción conjuntival no difirieron significativamente entre los grupos sin conservantes y conservantes a las 4 semanas, y ninguno de los grupos mostró cambios significativos en comparación con los valores iniciales. A las 4 semanas, ambos grupos mostraron puntuaciones OSDI similares, que fueron significativamente mejores que las iniciales. El TBUT no difirió significativamente entre los grupos a las 4 semanas; sin embargo, el grupo sin conservantes mostró un TBUT significativamente más prolongado que el del grupo con conservantes a las 12 semanas. Además, mientras que el grupo con conservantes mostró un TBUT significativamente más corto a las 12 semanas, no se observó ningún cambio en el grupo sin conservantes. Para el grupo PP, el grupo sin conservantes mostró menos hiperemia bulbar en comparación con el grupo conservado a las 4 semanas, pero los grados de cambio hiperémico fueron similares a las 12 semanas. El grupo sin conservantes mostró menos hiperemia bulbar a las 12 semanas en comparación con el valor inicial. Sin embargo, no se observaron diferencias inter e intragrupo en el cambio hiperémico limbal a las 4 y 12 semanas. Ambos grupos mostraron una PIO significativamente menor a las 4 y 12 semanas en comparación con los valores iniciales, sin diferencias significativas entre los grupos durante todo el período de estudio.

La BCVA no difirió entre los grupos a las 4 y 12 semanas (Tabla 4). Después de 12 semanas, ambos grupos mostraron niveles similares de síntomas oculares, incluyendo escozor/ardor, sensación de ojos pegajosos, picazón, sensación de arena/arenilla, sequedad, sensibilidad a la luz y dolor/dolor (Tabla 2). El grupo sin conservantes mostró menos visión borrosa en comparación con el grupo con conservantes (P = 0,036, conjunto ITT).

El grupo sin conservantes mostró una PAS significativamente menor al inicio del estudio en comparación con el grupo con conservantes; sin embargo, la PAS, la PAD y la FC no difirieron significativamente durante el período de estudio (Tabla 4). Mientras que el grupo con conservantes mostró una reducción significativa de la PAS y la PAD con respecto al valor inicial a las 4 y 12 semanas, el grupo sin conservantes mostró una PAS y una PAD estables durante todas las visitas. Los resultados de la FC y del examen físico no difirieron significativamente dentro y entre los grupos. Dos pacientes (6,5%) del grupo con conservantes y cuatro pacientes (13,8%) del grupo sin conservantes se retiraron del estudio debido a eventos adversos (P = 0,42). Los eventos adversos comúnmente informados asociados con la interrupción del fármaco fueron hiperemia conjuntival, conjuntivitis alérgica, prurito y dolor de cabeza.

Este estudio prospectivo, multicéntrico y enmascarado por un investigador comparó tartrato de brimonidina conservado y sin conservantes al 0,15% en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular. Durante 12 semanas de seguimiento, nuestros resultados mostraron una tinción corneal y conjuntival y una puntuación OSDI similares para ambos tipos de fármacos. Sin embargo, el grupo sin conservantes mostró una mejor estabilidad de la película lagrimal y menos hiperemia bulbar a las 12 semanas. El grupo sin conservantes también mostró valores hemodinámicos estables durante las 12 semanas. Por lo tanto, el tartrato de brimonidina sin conservantes mostró una eficacia y seguridad comparables, y una mayor satisfacción del paciente en comparación con el tartrato de brimonidina conservado.

Las formulaciones sin conservantes pueden mejorar el estado fisiológico de la superficie ocular y la película lagrimal proporcionando alivio sintomático y reduciendo la toxicidad corneal inducida por conservantes7,8. El presente estudio mostró una tinción corneal y conjuntival y una puntuación OSDI similares entre los grupos sin conservantes y con conservantes después de 12 semanas. Es posible que se requieran períodos de seguimiento más prolongados para una comparación más precisa; sin embargo, estos hallazgos implican una toxicidad reducida de Purite® en comparación con otros conservantes tradicionales como el cloruro de benzalconio, de acuerdo con estudios previos11,17,18. Sin embargo, la puntuación de tinción corneal fue significativamente menor en el grupo sin conservantes que en el grupo con conservantes a las 4 semanas y fue significativamente mejor que la puntuación inicial. Aunque tales diferencias no se observaron a las 12 semanas, el grupo sin conservantes aún mostró un TBUT más prolongado en comparación con el grupo con conservantes. La diferencia en los otros ingredientes inactivos entre estas formulaciones podría haber contribuido a esta diferencia. Sin embargo, especulamos que nuestros resultados pueden estar más asociados con la combinación general de los componentes del fármaco. El ingrediente activo, brimonidina, también puede ser tóxico para las células en concentraciones clínicamente relevantes, pero el efecto farmacodinámico, la toxicidad o la interacción con ingredientes inactivos se pueden determinar dentro de la formulación general del fármaco19. Creemos que estos factores se asociaron con el mantenimiento o la mejora de la estabilidad de la película lagrimal corneal en el grupo sin conservantes. A pesar de la menor toxicidad de Purite, la formulación sin conservantes aún puede tener mejores efectos sobre las películas lagrimales corneales. Teniendo en cuenta estos factores, la menor tasa de visión borrosa en el grupo sin conservantes en comparación con la del grupo con conservantes sin ninguna diferencia en la sensación de ardor también puede estar relacionada con la formulación general del fármaco, contrariamente a los hallazgos de un estudio previo20.

La adherencia del paciente es una preocupación importante para el tratamiento del glaucoma, ya que afecta significativamente el uso de medicamentos durante toda la vida del paciente y la progresión general de la enfermedad. Aunque las tasas generales de cumplimiento fueron similares entre los grupos, el grupo sin conservantes mostró niveles más altos de satisfacción del paciente; estos pacientes informaron que el envase de dosis única era fácil de abrir y conveniente para el manejo del medicamento. En comparación con el grupo con conservantes, aproximadamente el doble de pacientes en el grupo sin conservantes informaron que era muy fácil abrir el envase de dosis única. Si bien la dificultad de abrir recipientes de plástico rígido de unidades de dosis única en pacientes de edad avanzada sigue siendo controvertida21,22, esto no se ha considerado un obstáculo en esta formulación sin conservantes recientemente desarrollada. Además, los pacientes pueden contar fácilmente el número de dosis usadas o no utilizadas con el sistema de contenedor de dosis única o mantener el medicamento en los lugares deseados, lo que lleva a una mejor accesibilidad al medicamento, lo que resulta en una gestión conveniente del medicamento, otra ventaja de la formulación sin conservantes en este estudiar.

Estudios previos informaron una reducción generalizada de la PA después del uso de brimonidina, con diferentes resultados dependiendo de la duración del uso: se informó una disminución significativa de la PAS y la PAD después del uso de brimonidina a corto plazo23,24,25, mientras que no se observó una reducción significativa después de su uso a largo plazo. uso del término26,27. La brimonidina indujo una disminución significativa de la PAS y la PAD en todos los momentos durante un período de 24 h24. Otro estudio informó una disminución significativa de la PAS a las 2 y 4 semanas, pero no a las 8 y 12 semanas27. Nuestros resultados mostraron una PAS y una PAD más bajas a las 4 y 12 semanas en comparación con las medidas iniciales cuando se usó brimonidina solo en el grupo de conservas. Incluso después de comparar la cantidad de reducción ajustando por edad y sexo, los resultados se mantuvieron consistentes. Aunque el grupo sin conservantes mostró una disminución de la PAS y la PAD a las 4 semanas, estos niveles se recuperaron a las 12 semanas. Esto puede atribuirse a diferencias en la absorción sistémica entre los dos fármacos, que se ven afectadas por diversos factores, incluida la viscosidad inherente del fármaco, las tasas de drenaje nasolagrimal individuales y el consumo individual de fármacos. El presente estudio inicialmente excluyó a pacientes con antecedentes de procedimientos de oclusión del punto lagrimal. Si bien el estado de la abertura puntual externa o el paso del sistema de drenaje lagrimal pueden haber diferido entre los grupos, esta información faltaba en nuestra población de estudio. Además, si bien las viscosidades generales fueron similares entre los medicamentos, diferencias sutiles en los ingredientes inactivos pueden haber disminuido la absorción sistémica de la formulación sin conservantes, lo que resultó en una PA y FC estables. La diferencia en las propiedades vasculares sistémicas de los pacientes de los dos grupos en respuesta al fármaco también puede haber contribuido a la diferencia; sin embargo, la proporción de pacientes con enfermedad vascular sistémica o que tomaban medicamentos sistémicos no difirió significativamente entre los grupos. Finalmente, otra variable importante puede ser el grado de consumo individual de drogas. Na et al. informaron que el consumo excesivo de drogas se asociaba significativamente con los dispensadores tipo botella, mientras que no se encontró asociación con las pipetas monodosis28. Además, como el frasco de brimonidina conservada no es transparente, es posible que los pacientes hayan instilado involuntariamente varias gotas a la vez. Es posible que se requieran más investigaciones utilizando diferentes poblaciones de estudio con datos más precisos sobre dichas condiciones causales.

En cuanto a la seguridad de los medicamentos, ambos fármacos mostraron tasas similares de eventos adversos oculares que llevaron a la interrupción del tratamiento. Los principales efectos secundarios bien conocidos asociados con las soluciones oftálmicas de tartrato de brimonidina conservada son conjuntivitis alérgica, blefaritis e hiperemia conjuntival1,29. Se supone que estos están más asociados con el componente del fármaco en sí que con el conservante. De acuerdo con informes anteriores, aproximadamente el 10,0 % de los pacientes fueron retirados del estudio debido a los siguientes eventos adversos leves: dolor de cabeza, conjuntivitis alérgica, hiperemia y prurito en el grupo sin conservantes e hiperemia y prurito en el grupo con conservantes. Sin embargo, en el presente estudio no se observaron eventos adversos de moderados a graves.

Se deben considerar varias limitaciones al interpretar nuestros resultados. En primer lugar, el período de seguimiento de 12 semanas puede no ser suficiente para evaluar la seguridad, la satisfacción del paciente o las tasas de cumplimiento. Aunque nuestro ensayo clínico tiene limitaciones a la hora de replicar el efecto de años de uso de gotas oculares tópicas, este estudio tiene el período de seguimiento más largo informado hasta la fecha. En segundo lugar, este estudio no incluyó a pacientes con enfermedad corneal/conjuntival grave, que podrían haberse beneficiado más de la medicación sin conservantes y mostraron diferentes resultados en la evaluación de la superficie corneal. Sin embargo, tal grupo de pacientes podría haber requerido medicación adicional además de los medicamentos para el glaucoma, lo que podría enmascarar el efecto de nuestros medicamentos de prueba. Es posible que se requieran más estudios con pacientes con diferentes propiedades corneales y un seguimiento más prolongado para investigar el efecto a largo plazo de los medicamentos conservados y sin conservantes en diversos entornos. Por último, el presente estudio requirió la instilación tres veces al día. Los resultados pueden haber diferido para la instilación del fármaco dos veces al día, que es otra tendencia prevalente del uso de brimonidina en Corea del Sur. No obstante, nuestros resultados mostraron una mejor estabilidad de la película lagrimal corneal y la satisfacción del paciente con el tartrato de brimonidina sin conservantes, que puede tener más ventajas en casos con un mayor número de instilaciones que requieren una mejor adherencia a la medicación por parte del paciente.

En conclusión, los resultados de nuestro ensayo clínico multicéntrico, prospectivo y aleatorizado mostraron un estado corneal y conjuntival y tasas de adherencia comparables para el tartrato de brimonidina sin conservantes, con una mejor estabilidad de la película lagrimal corneal después de 12 semanas. Además, el nivel de satisfacción del paciente y los parámetros hemodinámicos estables fueron mejores para el tartrato de brimonidina sin conservantes en comparación con la brimonidina conservada, lo que indica sus ventajas potenciales para los pacientes que requieren el uso prolongado de medicamentos para el glaucoma.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Este trabajo fue apoyado por HANLIM Pharm. Co., Ltd. de Seúl, Corea del Sur.

Estos autores contribuyeron igualmente: Ko Eun Kim y Chang Kyu Lee.

Departamento de Oftalmología, Centro Médico Asan, Facultad de Medicina de la Universidad de Ulsan, Seúl, República de Corea

Es Eun Kim

Departamento de Oftalmología, Hospital Universitario de Ulsan, Facultad de Medicina de la Universidad de Ulsan, Ulsan, República de Corea

Chang Kyu Lee

Departamento de Oftalmología, Hospital Yangsan de la Universidad Nacional de Pusan, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Pusan, Yangsan, República de Corea

Jonghoon Shin

Instituto de Investigación para la Convergencia de la Ciencia y la Tecnología Biomédicas, Hospital Yangsan de la Universidad Nacional de Pusan, Yangsan, República de Corea

Jonghoon Shin

Departamento de Oftalmología, Centro Médico CHA Bundang, Universidad CHA, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, 13496, República de Corea

Yuri Kim y Seungsoo Rho

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SR planificó y diseñó el estudio. CKL, KEK, JS y SR realizaron el estudio. CKL, KEK, JS, SR e YK recopilaron, gestionaron, analizaron e interpretaron los datos. CKL, KEK y SR prepararon el manuscrito y CKL, KEK, JS y SR revisaron y aprobaron el manuscrito.

Correspondencia a Seungsoo Rho.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Kim, KE, Lee, CK, Shin, J. et al. Comparaciones de eficacia y seguridad entre el tartrato de brimonidina conservado y sin conservantes en el glaucoma y la hipertensión ocular: un ensayo aleatorizado de grupos paralelos. Representante científico 13, 5700 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31726-1

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Recibido: 05 de mayo de 2022

Aceptado: 16 de marzo de 2023

Publicado: 07 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-31726-1

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