Dicotómico versus 5

Jul 01, 2023

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 6085 (2023) Citar este artículo

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En este estudio, comparamos los sistemas de clasificación dicotómicos y de 5 escalas para el inmunoensayo en el lugar de atención de la metaloproteinasa de la matriz lagrimal (MMP) -9 en pacientes con enfermedad del ojo seco (EOS) e identificamos el sistema dicotómico óptimo para correlacionar con los parámetros de la EOS. Se incluyeron 167 pacientes con EOS sin síndrome de Sjogren primario (SSp) (EOS sin SS) y 70 pacientes con EOS con SSp (EOS SS). Calificamos la expresión de MMP-9 en InflammaDry® (Quidel, San Diego, CA, EE. UU.) utilizando un sistema de calificación de 5 escalas y sistemas de calificación dicotómicos con cuatro grados de corte diferentes (sistemas D1 a D4). El único parámetro de EOS que mostró una correlación significativa con el método de clasificación de 5 escalas fue la osmolaridad lagrimal (Tosm). En ambos grupos, los sujetos con MMP-9 positiva tuvieron menor secreción lagrimal y mayor Tosm que aquellos con MMP-9 negativa según el sistema dicotómico D2. Tosm determinó la positividad de D2 en puntos de corte > 340,5 y > 317,5 mOsm/L en los grupos de EOS sin SS y EOS con SS, respectivamente. La secreción lagrimal < 10,5 mm o el tiempo de ruptura de la lágrima < 5,5 s estratificaron la positividad D2 en el grupo de EOS sin SS. En conclusión, el sistema de clasificación dicotómico de InflammaDry refleja los índices de la superficie ocular mejor que el sistema de clasificación de 5 escalas y puede ser más práctico en circunstancias clínicas reales.

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son enzimas proteolíticas que desempeñan un papel importante en la cicatrización de heridas inducida por inflamación. Se sabe que la MMP-9, en particular, degrada las uniones estrechas, lo que provoca la alteración de la función de barrera en el epitelio corneal1. Como tal, MMP-9 puede contribuir a la patogénesis de diversas afecciones, incluida la enfermedad del ojo seco (EOS), blefaritis, ulceración corneal estéril, alergia ocular, queratitis fúngica, quemaduras, queratocono avanzado con una superficie irregular, pterigión activo y conjuntivocalasis2. 3,4,5,6,7,8,9.

Afortunadamente, ahora está disponible un inmunoensayo comercial en el lugar de atención para la medición de MMP-9 en lágrimas, conocido como InflammaDry® (Quidel, San Diego, CA, EE. UU.), que se introdujo en 201310. La prueba InflammaDry es una prueba desechable y semi -prueba cuantitativa que muestra el nivel de MMP-9 a través de una banda de color rojo dentro de los 10 minutos de su aplicación en la película lagrimal del fondo de saco conjuntival inferior, y se usa ampliamente para evaluar la enfermedad del ojo seco (EOS). Ha demostrado una alta concordancia positiva y negativa para confirmar la sospecha de EOS11 y resultó útil para verificar la eficacia de la ciclosporina A12 antiinflamatoria tópica. Además, los resultados de la prueba InflammaDry se correlacionaron bien con los de otras pruebas de ojo seco en pacientes con ojo seco confirmado13.

Aunque recientemente se descubrió que el sistema de clasificación de cinco escalas es sensible a los cambios en las concentraciones de MMP-9 en las lágrimas y tiene una confiabilidad y precisión favorables14, dicha clasificación semicuantitativa de los resultados sigue siendo controvertida. Además, muchos médicos todavía juzgan intuitivamente los resultados utilizando un enfoque dicotómico, distinguiendo entre resultados negativos y positivos15,16. Sin embargo, sigue siendo un desafío determinar el grosor único óptimo de una línea roja para distinguir los resultados positivos de los negativos y correlacionarlos bien con varios parámetros preestablecidos del ojo seco.

Para abordar este problema, realizamos un análisis comparativo de la interpretación dicotómica con diferentes espesores de corte de las líneas de lectura y un sistema de clasificación de cinco escalas en las pruebas InflammaDry. Nuestro objetivo era identificar el sistema óptimo que nos permitiría correlacionar eficazmente los resultados de las pruebas con parámetros objetivos de ojo seco en pacientes con EOS.

La Tabla 1 presenta los datos demográficos, los niveles de MMP-9 y los parámetros clínicos de la EOS en cada grupo. El estudio incluyó un total de 464 ojos de 237 pacientes con EOS, de los cuales 167 tenían EOS sin síndrome de Sjogren primario (pSS) (es decir, grupo de EOS sin SS) y 70 tenían EOS con pSS (es decir, grupo de EOS SS). La edad media en los grupos de EOS sin SS y EOS con SS fue de 59,7 ± 15,0 años y 54,1 ± 12,7 años, respectivamente (P = 0,002). El género femenino fue más prevalente en el grupo con EOS SS (92,9%) que en el grupo sin EOS (69,5%, P <0,001). Entre los parámetros de EOS, la puntuación de erosión corneal, la puntuación de tinción ocular (OSS) de la Alianza Clínica Colaborativa Internacional de Sjogren (SICCA), Schirmer I y el tiempo de ruptura de la lágrima (BUT) fueron significativamente peores en el grupo de EOS SS (P < 0,001, P < 0,001, P < 0,001 y P = 0,003, respectivamente). Sin embargo, la puntuación del índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI) fue mayor en el grupo sin EOS (P = 0,001). La sensibilidad corneal, los grados de disfunción de la glándula de Meibomio (MGD) y la osmolaridad lagrimal (Tosm) no difirieron significativamente entre los dos grupos. En términos de la prueba InflammaDry, las calificaciones según el sistema de calificación de 5 escalas fueron significativamente más altas en el grupo SS DED (P <0,001). Además, los pacientes positivos mediante los sistemas dicotómicos D2, D3 y D4 fueron significativamente mayores en el grupo SS-DED (P <0,001, P <0,001 y P = 0,030, respectivamente).

Evaluamos los índices de superficie ocular para EOS dependiendo de la positividad de la expresión de MMP-9 en lágrima mediante el sistema dicotómico D1 a D4 en ambos grupos, como se muestra en las Tablas 2, 3, 4 y 5. Todos los índices de superficie ocular no fueron diferentes entre positivos y MMP-9 negativa en lágrimas por los sistemas D1 y D4 en ambos grupos (Tablas 2 y 5). Sin embargo, de acuerdo con el sistema D2, los sujetos con MMP-9 lagrimal positiva tuvieron una secreción lagrimal más baja y una Tosm más alta en ambos grupos y tuvieron un BUT más corto en el grupo de EOS sin SS en comparación con los sujetos con MMP-9 lagrimal negativa (Tabla 3). . Según el sistema D3, los sujetos con MMP-9 lagrimal positiva en el grupo SS DED tenían una osmolaridad lagrimal más alta que aquellos con MMP-9 lagrimal negativa (P = 0,020, Tabla 4).

Además, verificamos la relación entre los grados de expresión de MMP-9 en lágrimas según el sistema de clasificación de 5 escalas y cada índice de superficie ocular de EOS. Solo Tosm mostró una correlación significativa con los grados de desgarro MMP-9 en ambos grupos (grupo de EOS sin SS: r = 0,139 y P = 0,041; grupo de EOS con SS: r = 0,297 y P = 0,027, Tabla 6).

Mediante el sistema D2 estratificamos la mayoría de los índices de superficie ocular según la positividad de la MMP-9 lagrimal (Tabla 3). Luego realizamos un análisis de la curva ROC de MMP-9 lagrimal positiva mediante el sistema D2 con Tosm, secreción lagrimal y/o lágrima BUT en ambos grupos. Las curvas ROC mostraron que Tosm distinguía mejor a los pacientes con MMP-9 positiva mediante el sistema D2 de aquellos con MMP-9 negativa en ambos grupos (AUC = 0,599 en el grupo de EOS sin SS y AUC = 0,657 en el grupo de EOS con SS, Tabla 7 y figura 1). Un valor de Schirmer I de 10,5 mm y un valor de desgarro BUT de 5,5 s también estratificaron a los pacientes según la previsibilidad del desgarro positivo MMP-9 mediante el sistema D2 (Tabla 7 y Fig. 1).

Análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) de osmolaridad lagrimal (Tosm), Schirmer I sin anestesia y/o tiempo de ruptura lagrimal (BUT) en pacientes con enfermedad del ojo seco (EOS) con y sin síndrome de Sjogren primario (SSp) y sus asociación con metaloproteinasa de la matriz lagrimal (MMP) -9 positiva mediante el sistema de clasificación dicotómica D2.

En este estudio, comparamos el sistema de clasificación de cinco escalas y el sistema de clasificación dicotómico del inmunoensayo en el lugar de atención para lagrimal MMP-9. Además, sugerimos el sistema dicotómico óptimo e identificamos los valores de corte relevantes de Tosm, la longitud de la humectabilidad de las lágrimas por Schirmer I y la lágrima BUT para especificar la expresión positiva de MMP-9 en muestras de lágrimas. La densidad de grado 2 según el sistema de clasificación de 5 escalas fue la que más distinguió los índices de la superficie ocular. Por lo tanto, sugerimos utilizar un sistema de clasificación dicotómica D2 como un método útil para reflejar el estrés desecante y la secreción lagrimal en pacientes con EOS.

Anteriormente, se había sugerido que la MMP-9 en las lágrimas era un indicador confiable de inflamación en la EOS, utilizando métodos experimentales como kits de ensayo de actividad de MMP, reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para el nivel de expresión del ARN, kits de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas de doble sándwich, y electroforesis en gel de poliacrilamida con gelatina SDS9,17,18,19. Afortunadamente, InflammaDry se lanzó recientemente para evaluar la MMP-9 lagrimal en circunstancias clínicas. Es fácil de usar y sólo lleva unos minutos obtener resultados. Como muchos otros inmunoensayos, InflammaDry ofrece información útil sobre el estado inflamatorio actual de la superficie ocular y proporciona orientación sobre cuándo iniciar el tratamiento antiinflamatorio13,20. Debido a que InflammaDry tiene una alta sensibilidad y especificidad y una alta concordancia con otras herramientas de diagnóstico para la EOS10,11,12,13, ahora se acepta como una de las modalidades de prueba favorables para la EOS.

Aunque es fácil identificar la línea roja en la ventana de lectura del kit, todavía existe un debate sobre qué espesor es el adecuado para la interpretación positiva de la existencia significativa de MMP-9 en lágrimas. En nuestro estudio reciente, la densidad de la banda continuó aumentando hasta una concentración máxima de 5000 ng/ml según la curva de calibración. La diferencia de grados reflejó sensiblemente el cambio de las concentraciones de MMP-9, especialmente entre los grados 2 y 4 según el sistema de clasificación de 5 escalas14. Aunque el sistema subjetivo de clasificación de 5 escalas en el inmunoensayo MMP-9 en el lugar de atención es un método confiable con una precisión aceptable como tal14, en este estudio, el gradiente de los grados de 5 escalas de la lágrima MMP-9 no reflejó los gradientes de índices de superficie ocular bien establecidos en ambos grupos, excepto la osmolaridad lagrimal (Tabla 6). Por otro lado, el sistema dicotómico D2 de la secreción lagrimal estratificada MMP-9 así como Tosm en ambos grupos. El desgarro BUT fue significativamente diferente entre MMP-9 negativo y positivo mediante el sistema D2 en el grupo SS DED. Este fue un resultado diferente en comparación con los resultados según los sistemas D1, D3, D4. Aunque propusimos los valores de corte de Tosm para predecir MMP-9 positiva mediante el sistema D2 en el grupo de EOS sin SS con alta especificidad, la sensibilidad fue muy baja y el valor de corte de 340,5 mOsm/L parece demasiado alto. ofrecer orientación clínica útil para evaluar la EOS. Además, los valores significativos de AUC para la estratificación de los índices de la superficie ocular fueron bastante bajos con valores de validez desfavorables. Sugerimos que podría deberse a que la EOS es una enfermedad multifactorial y la alteración de varios parámetros puede suceder uno tras otro.

Sin embargo, este estudio es importante ya que identificó el sistema D2 como el sistema de clasificación más confiable de InflammaDry, ya que refleja los cambios en Tosm y la secreción lagrimal con mayor precisión que diversos índices de superficie ocular utilizados para evaluar la gravedad de la EOS. El sistema D2 puede resultar ventajoso ya que sólo requiere una fotografía estándar para distinguir los resultados positivos. Aunque no está claro por qué el sistema D2 discriminó sólo unos pocos índices, se ha establecido que la alta osmolaridad lagrimal causada por una producción reducida de lágrimas de la glándula lagrimal o una evaporación excesiva en la superficie ocular inicia cascadas inflamatorias21.

El fabricante define un resultado positivo de MMP-9 como ≥ 40 ng/ml, incluso si la línea roja de la tira reactiva es tenue, incompleta o desigual. Sin embargo, un resultado positivo no siempre indica parámetros clínicos de EOS alterados. En este estudio, proponemos un valor de corte positivo modificado de MMP-9 para el sistema D2 basado en la secreción lagrimal y la inestabilidad. Aunque no indicamos el valor de corte real de la concentración de MMP-9 en el sistema D2, nuestro estudio anterior mostró que el rango de corte positivo para la concentración de pro-MMP-9 humana recombinante en el sistema D2 relevante para el grado 2 en un sistema de clasificación de 5 escalas fue de 100 a 2500 ng/mL14. Por lo tanto, sugerimos que los cambios en los parámetros clínicos de la EOS se produzcan con concentraciones de MMP-9 mucho más altas que 40 ng/ml.

En conclusión, comparamos el sistema de clasificación con diferentes valores de corte de InflammaDry e identificamos que la lágrima positiva MMP-9 mediante el sistema de clasificación dicotómica D2 de InflammaDry reflejaba el estrés hiperosmolar y desecante en la superficie ocular. Como la prueba InflammaDry es semicuantitativa, la clasificación dicotómica en lugar de la clasificación en cinco escalas refleja los índices de la superficie ocular con mayor precisión y puede ser más práctica en circunstancias clínicas reales.

Este fue un estudio transversal retrospectivo que tuvo como objetivo correlacionar varios sistemas de clasificación de lágrimas MMP-9 con parámetros clínicos de la superficie ocular en sujetos con EOS. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital Universitario Chung-Ang y un IRB renunció al consentimiento informado (N.º de aprobación: 2004-003-19308). Siguió adecuadamente los principios de la Declaración de Helsinki.

El diseño de nuestro estudio se describió de la siguiente manera:

Recopile parámetros objetivos de ojo seco en pacientes con EOS, tanto con como sin síndrome de Sjogren primario.

Califique los resultados de la lágrima MMP-9 en InflammaDry utilizando un sistema de clasificación de 5 escalas y un sistema de clasificación dicotómico (D1 a D4).

Analice las diferencias en los parámetros objetivos de ojo seco recopilados (1) según los grados de lágrima MMP-9 (2).

Identifique los valores de corte de los parámetros objetivos del ojo seco que reflejan la positividad de la MMP-9 lagrimal en InflammaDry.

Incluimos los registros médicos de 237 pacientes (464 ojos) que visitaron el Departamento de Oftalmología del Hospital Universitario Chung-Ang entre marzo de 2019 y enero de 2020 y fueron diagnosticados con EOS según los criterios de diagnóstico TFOS DEWS II22. El PSS se diagnosticó según los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 201623. Los sujetos se dividieron en dos grupos: grupo con EOS sin SS y grupo con EOS SS.

Como parte de nuestra evaluación de los parámetros de EOS, evaluamos puntuaciones de sensibilidad corneal utilizando el estesiómetro Cochet-Bonnet, Tosm, niveles de MMP-9 lagrimal, secreción lagrimal con Schirmer I sin anestesia, lágrima BUT, SICCA OSS, puntuaciones de erosión corneal según el National Escala de clasificación del Eye Institute/Industry (NEI), expresabilidad de la glándula de Meibomio (MG) y calidad del meibum secretado. Además, utilizamos el cuestionario OSDI para evaluar los síntomas oculares subjetivos de la enfermedad del ojo seco y su efecto sobre la función relacionada con la visión24.

La sensibilidad corneal se evaluó mediante un estesiómetro Cochet-Bonnet (Luneau Ophthalmology, Chartres Cedex, Francia). Comenzando en la longitud más larga de 6 cm, la prueba implicó disminuir gradualmente la longitud del monofilamento que tocaba el centro de la córnea en 0,5 cm hasta que el paciente sintiera molestias. Tosm se midió usando un I-PEN (I-MED Pharma Inc., Montreal, QC, Canadá) que se empapó con lágrima en el fondo de saco conjuntival inferior y luego se ensambló en un analizador que mostraba los resultados de la prueba en dígitos. La secreción lagrimal se evaluó mediante la prueba de Schirmer I, que implicó colocar una tira estándar de Schirmer (Eagle Vision, Memphis, TN, EE. UU.) en el tercio externo del fondo de saco conjuntival inferior y permitir que el líquido lagrimal se absorbiera durante 5 minutos. sin utilizar colirios analgésicos. La lágrima BUT se midió más de 15 min después del test de Schirmer I, siguiendo los procedimientos establecidos25. Se colocó una gota de solución salina normal sobre una tira de papel recubierta con colorante de fluoresceína (Haag-Streit International, Koniz, Suiza), que luego se sacudió. La tira se aplicó suavemente en el margen del párpado inferior para teñir la película lagrimal, y el momento en que se observó la primera rotura de la película lagrimal bajo un filtro azul cobalto después del último parpadeo se consideró el PERO. La medición se repitió tres veces utilizando un cronómetro y se utilizó el valor promedio.

La puntuación de tinción ocular se evaluó examinando cada ojo con una lámpara de hendidura bajo un filtro amarillo después de la instilación de fluoresceína26. La puntuación SICCA27 y la puntuación NEI28 se obtuvieron utilizando estándares establecidos. La evaluación de MGD se realizó de dos maneras: evaluando la expresabilidad de MG de cinco glándulas en el párpado superior central y la calidad del meibo secretado. La expresabilidad MG de meibum de cinco glándulas se calificó de 0 a 3, donde 0 indica todas las glándulas expresables, 1 indica 3 a 4 glándulas expresables, 2 indica 1 a 2 glándulas expresables y 3 indica ninguna glándula expresable. La calidad del meibum también se calificó de 0 a 3, y cada puntuación correspondió a un líquido de partículas turbio, claro y turbio, y a una consistencia similar a la de una pasta de dientes, según puntos de referencia previamente establecidos29.

Todos los parámetros clínicos de EOS fueron medidos y evaluados consistentemente por un único investigador experimentado (KWK).

La prueba lagrimal MMP-9 se realizó utilizando InflammaDry, siguiendo las instrucciones proporcionadas en la documentación del producto10. Se utilizó un recolector de muestras estéril para frotar múltiples áreas a lo largo de la conjuntiva palpebral inferior para recolectar el líquido lagrimal, que luego se ensambló en el casete de prueba de inmunoensayo. Después de 20 s de activación en solución tampón, se verificó la intensidad de la línea roja en una ventana de lectura.

Para determinar el valor diagnóstico del ensayo MMP-9, lo analizamos utilizando un método de calificación de 5 escalas y un método de calificación dicotómico. El sistema de calificación de 5 escalas implicó calificar la profundidad de la banda de lectura roja de la inspección in situ MMP-9, donde el grado 0 indica un resultado negativo, el grado 1 indica un resultado de traza, el grado 2 indica un resultado positivo débil y el grado 3 indica un resultado positivo, y el grado 4 indica un resultado positivo fuerte, según fotografías estándar previamente establecidas (Fig. 2A)14. Para eliminar la posible variación interobservador, la calificación de 5 escalas fue realizada por un único investigador experimentado (KWK).

Fotografías estándar para la expresión de metaloproteinasa de matriz lagrimal (MMP)-9, clasificadas mediante una clasificación de 5 escalas y un sistema de clasificación dicotómico (D1 a D4). (A) La escala de 5 puntos varía de 0 a 4 y está representada por la densidad de color de la línea roja en la ventana de lectura del inmunoensayo MMP-9 en el lugar de atención. (B) El sistema de calificación dicotómico define los resultados positivos como las calificaciones 1, 2, 3 y 4 de la escala de 5 puntos (D1, D2, D3 y D4, respectivamente).

Los sistemas de calificación dicotómicos incluyeron D1, D2, D3 y D4, siendo la calificación de corte para un resultado positivo los grados 1, 2, 3 y 4 según el sistema de calificación de 5 escalas, respectivamente (Fig. 2B).

Los datos se presentan como media ± desviación estándar. El análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism v.8.1.2 (GraphPad Software, La Jolla, CA, EE. UU.). Para comparar variables entre grupos, se utilizó la prueba t de Student paramétrica o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney y la prueba de Chi-cuadrado. Se utilizó la prueba de correlación de Pearson para analizar la correlación de las calificaciones de 5 escalas con la edad y los índices de superficie ocular. Se aplicó el análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) y se calculó el área bajo la curva ROC (AUC). Un valor de p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Los conjuntos de datos generados y analizados en el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

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Descargar referencias

Esta investigación fue apoyada por las Becas de Investigación de la Universidad Chung-Ang en 2022 y por un fondo del programa de investigación del Instituto Médico de Corea en 2022.

Departamento de Oftalmología, Facultad de Medicina de la Universidad Chung-Ang, Hospital Universitario Chung-Ang, 102 Heukseok-ro, Dongjak-gu, Seúl, 06973, República de Corea

Ja Young Oh, Yeoun Sook Chun y Kyoung Woo Kim

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KWK diseñó el estudio. JYO y KWK analizaron los datos y escribieron el manuscrito. YSC y KWK revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Kyoung Woo Kim.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Oh, JY, Chun, YS y Kim, KW Sistema de clasificación dicotómica versus 5 escalas para la interpretación del inmunoensayo en el lugar de atención para la metaloproteinasa-9 de la matriz lagrimal en el ojo seco. Representante científico 13, 6085 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-32928-3

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Recibido: 15 de diciembre de 2022

Aceptado: 04 de abril de 2023

Publicado: 13 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32928-3

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